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Receptor de adenosina A2A


El receptor de adenosina A 2A , también conocido como ADORA2A , es un receptor de adenosina y también denota el gen humano que lo codifica. [5] [6]

Estructura

Esta proteína es miembro de la familia de receptores acoplados a proteína G (GPCR), que posee siete hélices alfa transmembrana , así como un extremo N extracelular y un extremo C intracelular. Además, en el lado intracelular cerca de la membrana hay una pequeña hélice alfa, a menudo denominada hélice 8 (H8). La estructura cristalográfica del receptor de adenosina A 2A revela una bolsa de unión a ligando distinta de la de otros GPCR determinados estructuralmente (es decir, el receptor adrenérgico beta-2 y la rodopsina ). [7] Debajo de este bolsillo de unión primario ( ortostérico ) se encuentra un bolsillo de unión secundario ( alostérico ). La estructura cristalina de A 2A unida al antagonista ZM241385 (código PDB: 4EIY) mostró que se puede encontrar un ion sodio en esta ubicación de la proteína, dándole así el nombre de "bolsa de unión de iones de sodio". [8]

heterómeros

Las acciones del receptor A 2A se complican por el hecho de que se ha encontrado en el cerebro una variedad de heterómeros funcionales compuestos por una mezcla de subunidades A 2A con subunidades de otros receptores acoplados a proteína G no relacionados, lo que añade un grado adicional de complejidad al proceso. el papel de la adenosina en la modulación de la actividad neuronal. Heterómeros que consisten en adenosina A 1 /A 2A , [9] [10] dopamina D 2 /A 2A [11] y D 3 /A 2A , [12] glutamato mGluR 5 /A 2A [13] y cannabinoide CB 1 /A 2A [14] , así como los heterotrímeros CB 1 /A 2A /D 2 , [15] y la importancia funcional y el papel endógeno de estos receptores híbridos apenas está comenzando a desentrañarse. [16] [17] [18]

El papel del receptor en la inmunomodulación en el contexto del cáncer ha sugerido que es una importante molécula de control inmunológico . [19]

Función

El gen codifica una proteína que es uno de varios subtipos de receptores de adenosina . La actividad de la proteína codificada, un miembro de la familia de receptores acoplados a proteína G , está mediada por proteínas G que activan la adenilil ciclasa , que induce la síntesis de AMPc intracelular . El receptor A 2A se une a la proteína G s en el sitio intracelular del receptor. La proteína G s consta de tres subunidades; G s α, G s β y G s γ. En 2016 se publicó una estructura cristalina del receptor A 2A unido al agonista NECA y un imitador de proteína G (código PDB : 5g53). [20]

La proteína codificada (el receptor A 2A ) es abundante en los ganglios basales , la vasculatura , los linfocitos T y las plaquetas y es un objetivo importante de la cafeína , que es un antagonista competitivo de esta proteína. [21]

Papel fisiológico

Se cree que los receptores A 1 y A 2A regulan la demanda de oxígeno del miocardio y aumentan la circulación coronaria mediante vasodilatación . Además, el receptor A 2A puede suprimir las células inmunitarias , protegiendo así el tejido de la inflamación . [22]

El receptor A 2A también se expresa en el cerebro, donde desempeña funciones importantes en la regulación de la liberación de glutamato y dopamina, lo que lo convierte en un objetivo terapéutico potencial para el tratamiento de afecciones como el insomnio, el dolor, la depresión y la enfermedad de Parkinson. [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29]

Ligandos

Se han desarrollado varios ligandos selectivos A 2A , [30] con varias aplicaciones terapéuticas posibles. [31]

Investigaciones anteriores sobre la función de los receptores de adenosina y los antagonistas no selectivos de los receptores de adenosina, como la aminofilina , se centraron principalmente en el papel de los receptores de adenosina en el corazón y dieron lugar a varios ensayos controlados aleatorios que utilizaron estos antagonistas de los receptores para tratar el paro bradiasistólico . [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38]

Sin embargo, el desarrollo de ligandos A 2A más altamente selectivos ha llevado a otras aplicaciones, siendo el foco de investigación más importante actualmente el papel terapéutico potencial de los antagonistas A 2A en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson . [39] [40] [41] [42]

Agonistas

Antagonistas

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor de adenosina A2A interactúa con el receptor de dopamina D2 . [54] Como resultado, el receptor de adenosina A2A disminuye la actividad de los receptores de dopamina D2.

En inmunoterapia contra el cáncer

También se ha demostrado que el receptor de adenosina A2A desempeña un papel regulador en el sistema inmunológico adaptativo. En esta función, funciona de manera similar a los receptores de muerte celular programada-1 (PD-1) y de proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos ( CTLA-4 ), es decir, para suprimir la respuesta inmunológica y prevenir el daño tisular asociado. "La adenosina extracelular se acumula en respuesta al estrés celular y la descomposición a través de interacciones con HIF-1α inducida por hipoxia ". [55] Luego, una abundante adenosina extracelular puede unirse al receptor A2A, lo que da como resultado una respuesta acoplada a la proteína G s , lo que resulta en la acumulación de AMPc intracelular, que funciona principalmente a través de la proteína quinasa A para regular positivamente las citoquinas inhibidoras como el factor de crecimiento transformante beta ( TGF-β) y receptores inhibidores (es decir, PD-1). [56] Las interacciones con FOXP3 estimulan las células T CD4+ para convertirlas en células T reg reguladoras, lo que inhibe aún más la respuesta inmune. [57]

Se ha intentado el bloqueo de A2AR con varios fines, a saber, la inmunoterapia contra el cáncer . Si bien varios antagonistas del receptor A2A han avanzado a ensayos clínicos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson , el bloqueo de A2AR en el contexto del cáncer está menos caracterizado. Los ratones tratados con antagonistas de A2AR, como ZM241385 (enumerados anteriormente) o cafeína, muestran un crecimiento tumoral significativamente retrasado debido a las células T resistentes a la inhibición. [55] Esto se destaca aún más por los ratones knockout para A2AR que muestran un mayor rechazo tumoral. Se ha demostrado que la inhibición de la vía de múltiples puntos de control tiene un efecto aditivo, como lo demuestra un aumento en la respuesta con el bloqueo de PD-1 y CTLA-4 mediante anticuerpos monoclonales en comparación con el bloqueo de una única vía. El antagonista de A2AR CPI-444 ha demostrado esto en combinación con el tratamiento anti-PD-L1 o anti-CTLA-4, ya que eliminó los tumores en hasta el 90% de los ratones tratados, incluida la restauración de respuestas inmunes en modelos que respondieron de manera incompleta a los anti- Monoterapia con PD-L1 o anti-CTLA-4. Además, el crecimiento del tumor se inhibió completamente cuando los ratones con tumores eliminados fueron posteriormente expuestos nuevamente, lo que indica que CPI-444 indujo una memoria inmune antitumoral sistémica. [58] Los investigadores creen que el bloqueo de A2AR podría aumentar aún más la eficacia de dichos tratamientos. [56] Finalmente, la inhibición de A2AR, ya sea mediante direccionamiento farmacológico o genético, en células T del receptor de antígeno quimérico (CAR) revela resultados prometedores. Se ha demostrado que el bloqueo de A2AR en este entorno aumenta la eliminación del tumor mediante la terapia con células T con CAR en ratones. [59] Dirigirse al receptor A2A es una opción atractiva para el tratamiento de una variedad de cánceres, especialmente con el éxito terapéutico del bloqueo de otras vías de puntos de control como PD-1 y CTLA-4.

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