Sus padres fueron Hugh Macdonald, un comerciante fracasado, y su esposa, Helen Shaw.
Sin embargo, tuvo que dejar su puesto cuando el gobierno de Draper perdió las elecciones siguiente.
Los liberales-conservadores llegaron al poder ese año, y Macdonald fue nombrado fiscal general por el nuevo gobierno.
En 1857, Étienne-Paschal Taché renunció al cargo y fue sustituido por George-Étienne Cartier, pero la nueva pareja perdió las elecciones de 1858, por lo que fue obligada a renunciar.
La reina Victoria recompensó a Macdonald por el importante papel que había tenido en la Confederación.
Tras las elecciones que tuvieron lugar en agosto de ese año, Macdonald fue nombrado primer ministro del país.
MacDonald volvió al poder en 1878, siguiendo con sus planes para finalizar el ferrocarril y con la potenciación del comercio interior frente a la industria extranjera.
[2] En 1891, volvió a ganar las elecciones, pero los 76 años que tenía en ese momento pesaron sobre su salud.