El 2-hidroxiestradiol ( 2-OHE2 ), también conocido como estra-1,3,5(10)-trieno-2,3,17β-triol , es un esteroide endógeno , un estrógeno catecol y un metabolito del estradiol , así como un isómero posicional del estriol . [1]
La transformación del estradiol en 2-hidroxiestradiol es una vía metabólica importante del estradiol en el hígado . [1] CYP1A2 y CYP3A4 son las principales enzimas que catalizan la 2-hidroxilación del estradiol. [1] La conversión de estradiol en 2-hidroxiestradiol también se ha detectado en el útero , la mama , el riñón , el cerebro y la glándula pituitaria , así como en la placenta , y puede estar mediada de manera similar por las enzimas del citocromo P450 . [1] Aunque el estradiol se convierte ampliamente en 2-hidroxiestradiol, los niveles circulantes de 2-hidroxiestradiol y los niveles de 2-hidroxiestradiol en varios tejidos son muy bajos. [1] Esto puede deberse a la rápida conjugación (O- metilación , glucuronidación , sulfonación ) del 2-hidroxiestradiol seguida de excreción urinaria . [1]
El 2-hidroxiestradiol tiene aproximadamente el 7% y el 11% de la afinidad del estradiol en los receptores de estrógeno (RE) ERα y ERβ , respectivamente. [2] Se disocia de los receptores de estrógeno más rápidamente que el estradiol. [3] El esteroide es sólo muy débilmente estrogénico y es capaz de antagonizar los efectos estrogénicos del estradiol, lo que indica que su actividad intrínseca en el receptor de estrógeno es menor que la del estradiol y, por lo tanto, que posee el perfil de un modulador selectivo del receptor de estrógeno . [1] Muestra actividad estrogénica en células de cáncer de mama humano . [4] Además de su actividad en los RE nucleares, el 2-hidroxiestradiol es un antagonista del receptor de estrógeno acoplado a proteína G (GPER) (100–1000 μM). [5]
El 2-hidroxiestradiol es un estrógeno catecol y en este sentido tiene cierta semejanza estructural con las catecolaminas dopamina , norepinefrina (noradrenalina) y epinefrina (adrenalina). [6] De acuerdo con esto, se ha descubierto que el 2-hidroxiestradiol interactúa con los sistemas de catecolaminas. [6] Se sabe que el esteroide compite con las catecolaminas por la unión a la catecol O-metiltransferasa y la tirosina hidroxilasa y que inhibe directa y competitivamente estas enzimas . [6] [7] Además, se ha descubierto que el 2-hidroxiestradiol desplaza a la espiperona del receptor D 2 con aproximadamente el 50% de la afinidad de la dopamina, mientras que el estradiol, la estrona y el estriol y sus otros derivados 2- hidroxilados y 2- metoxilados mostraron solo una inhibición débil o insignificante. [6] Además, se ha descubierto que el 2-hidroxiestradiol se une al receptor α1 - adrenérgico con un poco más de la mitad de la afinidad de la noradrenalina . [8] Sin embargo, aunque estas afinidades son comparables a las de la dopamina y la noradrenalina, están, no obstante, en el rango micromolar de dos dígitos. [6] [8]
Se ha descubierto que el 2-hidroxiestradiol aumenta la secreción de prolactina cuando se administra por vía intravenosa a las mujeres. [9] Se observó que esto podría deberse a la unión del 2-hidroxiestradiol al receptor D 2 y su antagonismo . [9] Sin embargo, los investigadores argumentaron en contra de esta posibilidad porque se retrasaba (varias horas) y era de una magnitud relativamente pequeña, mientras que los antagonistas establecidos del receptor D 2 inducen rápidamente aumentos marcados en los niveles de prolactina. [9] Los investigadores también argumentaron en contra de la posibilidad de que se debiera a la inhibición de la biosíntesis de dopamina por el 2-hidroxiestradiol porque la 2-hidroxiestrona , que inhibe la tirosina hidroxilasa de manera similar al 2-hidroxiestradiol, no mostró tal aumento en la secreción de prolactina. [9] Los investigadores concluyeron que la explicación más probable era que el aumento estuviera mediado por la actividad estrogénica del 2-hidroxiestradiol, ya que se habían observado aumentos similares en los niveles de prolactina con el estradiol. [9] En cualquier caso, estos hallazgos contradicen la idea de que existen interacciones importantes del 2-hidroxiestradiol con el sistema de la dopamina. [9]
El 2-hidroxiestradiol, así como la 2-hidroxiestrona y el 4-hidroxiestradiol , pueden experimentar un ciclo redox metabólico para generar radicales libres como el superóxido y los intermediarios reactivos de estrógeno semiquinona / quinona . [1] Estos metabolitos pueden dañar el ADN y otros componentes celulares . [1] Sin embargo, el 2-hidroxiestradiol muestra poca o ninguna actividad tumorigénica en el riñón del hámster sirio macho y existe evidencia de que el 2-hidroxiestradiol puede en realidad disminuir la tumorigénesis en tejidos sensibles al estrógeno. [1] Se ha sugerido que la falta de tumorigénesis de la 2-hidroxiestrona se debe a su rápida depuración. [1] Además, su metabolito 2-metoxiestradiol es un inhibidor muy potente del crecimiento tumoral y la angiogénesis , y esto también puede contribuir. [1]
El 2-hidroxiestradiol se ha identificado como un profármaco del 2-metoxiestradiol , una transformación que es catalizada de manera muy eficiente por la catecol O-metiltransferasa en el hígado . [10] El 2-metoxiestradiol no es estrogénico pero es un potente inhibidor de la angiogénesis y agonista del GPER con posibles implicaciones terapéuticas en el cáncer . [11]
De manera similar a otros estrógenos esteroides, el 2-hidroxiestradiol es un antioxidante , pero los estrógenos catecol (estrógenos 2- y 4-hidroxilados) como el 2-hidroxiestradiol se consideran los más potentes en términos de actividad antioxidante. [12] [ dudoso – discutir ]
El 2-hidroxiestradiol se identificó como un metabolito del estradiol en 1960. [13]