La lesión nerviosa es una lesión de un nervio . No existe un sistema de clasificación único que pueda describir todas las variaciones de lesiones nerviosas. En 1941, Seddon introdujo una clasificación de las lesiones nerviosas basada en tres tipos principales de lesión de las fibras nerviosas y en si hay continuidad del nervio . [1] Sin embargo, normalmente las lesiones nerviosas se clasifican en cinco etapas, según la extensión del daño tanto al nervio como al tejido conectivo circundante , ya que las células gliales de soporte pueden estar involucradas. [2]
A diferencia del sistema nervioso central , en el sistema nervioso periférico es posible la neurorregeneración . [2] [3] [4] Los procesos que ocurren en la regeneración periférica se pueden dividir en los siguientes eventos principales: degeneración walleriana , regeneración/crecimiento de axones y reinervación del tejido nervioso. Los eventos que ocurren en la regeneración periférica ocurren con respecto al eje de la lesión del nervio. El muñón proximal se refiere al extremo de la neurona lesionada que todavía está adherida al cuerpo celular de la neurona ; es la parte que se regenera. El muñón distal se refiere al extremo de la neurona lesionada que todavía está adherido al extremo del axón; es la parte de la neurona que degenerará, pero el muñón sigue siendo capaz de regenerar sus axones.
El estudio de las lesiones nerviosas comenzó durante la Guerra Civil estadounidense y se expandió enormemente durante la medicina moderna con avances como el uso de moléculas promotoras del crecimiento. [5]
Para evaluar la ubicación y la gravedad de una lesión nerviosa, la evaluación clínica suele combinarse con pruebas de electrodiagnóstico . [2] Las lesiones de la mielina suelen ser las menos graves ( neuropraxia ), mientras que las lesiones de los axones y las estructuras de soporte son más graves ( la axonotmesis es una lesión moderada, mientras que la neurotmesis es una lesión grave). [2] Puede ser difícil diferenciar la gravedad según los hallazgos clínicos debido a deficiencias neurológicas comunes, incluidas deficiencias motoras y sensoriales distales a la lesión. [2]
La neuropraxia es la forma menos grave de lesión nerviosa, con recuperación completa. En este caso, el axón permanece intacto, pero hay daño en la mielina que provoca una interrupción en la conducción del impulso a lo largo de la fibra nerviosa. Lo más común es que esto implique la compresión del nervio o la interrupción del suministro de sangre ( isquemia ). Hay una pérdida temporal de función que es reversible entre horas y meses después de la lesión (el promedio es de 6 a 8 semanas). La degeneración walleriana no ocurre, por lo que la recuperación no implica una regeneración real. Con frecuencia hay una mayor afectación de la función motora que de la sensorial y se conserva la función autónoma. En las pruebas de electrodiagnóstico con estudios de conducción nerviosa, hay una amplitud del potencial de acción motor compuesto normal distal a la lesión en el día 10, y esto indica un diagnóstico de neuropraxia leve en lugar de axonotmesis o neurotmesis. [6]
Se trata de una lesión nerviosa más grave con alteración del axón neuronal , pero con mantenimiento del epineuro. Este tipo de daño a los nervios puede causar parálisis de las funciones motoras, sensoriales y autónomas , y se observa principalmente en lesiones por aplastamiento. [2]
Si la fuerza que crea el daño al nervio se elimina de manera oportuna, el axón puede regenerarse, lo que lleva a la recuperación. Eléctricamente, el nervio muestra una degeneración rápida y completa, con pérdida de unidades motoras voluntarias. Se producirá la regeneración de las placas terminales motoras, siempre que los túbulos endoneurales estén intactos. [2]
La axonotmesis implica la interrupción del axón y su cubierta de mielina , pero con preservación del entramado de tejido conectivo del nervio (se conserva el tejido encapsulante, el epineuro y el perineuro). [7] Debido a que se pierde la continuidad axonal, se produce la degeneración walleriana . La electromiografía (EMG) realizada 2 a 4 semanas después muestra fibrilaciones y potenciales de denervación en la musculatura distal al sitio de la lesión. La pérdida de las espinas motora y sensorial es más completa con la axonotmesis que con la neuropraxia, y la recuperación se produce sólo mediante la regeneración de los axones, un proceso que requiere tiempo.
La axonotmesis suele ser el resultado de un aplastamiento o una contusión más grave que la neuropraxia , pero también puede ocurrir cuando se estira el nervio (sin dañar el epineuro). Suele haber un elemento de degeneración proximal retrógrada del axón y, para que se produzca la regeneración, primero se debe superar esta pérdida. [2] Las fibras de regeneración deben cruzar el sitio de la lesión y la regeneración a través del área de degeneración proximal o retrógrada puede requerir varias semanas. Luego, la punta de la neuritis avanza hacia el sitio distal, como la muñeca o la mano. La lesión proximal puede crecer distalmente a una velocidad de 2 a 3 mm por día y la lesión distal tan lentamente como 1,5 mm por día. La regeneración ocurre en semanas o años. [2]
La neurotmesis es la lesión más grave sin posibilidad de recuperación total. [2] Ocurre en caso de contusión, estiramiento o laceración grave. El axón y el tejido conectivo encapsulante pierden su continuidad. El último grado (extremo) de neurotmesis es la transección, pero la mayoría de las lesiones neurotméticas no producen una pérdida importante de la continuidad del nervio, sino más bien una alteración interna de las estructuras nerviosas suficiente para afectar el perineuro y el endoneuro , así como los axones y su cubierta. Los cambios de denervación registrados por EMG son los mismos que se observan en la lesión axonotmética. Hay una pérdida completa de la función motora, sensorial y autónoma . [2] Si el nervio se ha dividido completamente, la regeneración axonal hace que se forme un neuroma en el muñón proximal. Para la neurotmesis, es mejor utilizar una nueva clasificación más completa llamada Sistema Sunderland .
La degeneración walleriana es un proceso que ocurre antes de la regeneración nerviosa y puede describirse como un proceso de limpieza o aclaramiento que esencialmente prepara el muñón distal para la reinervación. [2] Las células de Schwann son células gliales en el sistema nervioso periférico que sostienen a las neuronas formando mielina que recubre los nervios. Durante la degeneración walleriana, las células de Schwann y los macrófagos interactúan para eliminar los desechos, específicamente la mielina y el axón dañado, del sitio de la lesión distal. [2] El calcio tiene un papel en la degeneración del axón dañado. Las bandas de Büngner se forman cuando las células de Schwann no inervadas proliferan y la membrana basal del tejido conectivo restante forma tubos endoneurales. Las bandas de Büngner son importantes para guiar el nuevo axón en crecimiento. [5]
En el cuerpo celular neuronal se produce un proceso llamado cromatólisis en el que el núcleo migra a la periferia del cuerpo celular y el retículo endoplasmático se fragmenta y dispersa. El daño a los nervios hace que la función metabólica de la célula cambie de producir moléculas para la transmisión sináptica a producir moléculas para el crecimiento y la reparación. Estos factores incluyen GAP-43, tubulina y actina. La cromatólisis se revierte cuando la célula está preparada para la regeneración del axón. [8]
La regeneración de los axones se caracteriza por la formación de un cono de crecimiento , el cual tiene la capacidad de producir una proteasa que digiere cualquier material o desecho que quede en su camino de regeneración hacia el sitio distal. El cono de crecimiento responde a moléculas producidas por las células de Schwann como la laminina y la fibronectina. [5]
Inmediatamente después de la lesión, las neuronas experimentan una gran cantidad de cambios transcripcionales y proteómicos que hacen que la célula pase de ser una neurona madura y sinápticamente activa a un estado de crecimiento sinápticamente silencioso. Este proceso depende de una nueva transcripción, ya que el bloqueo de la capacidad de las células para transcribir nuevo ARNm perjudica gravemente la regeneración. Se ha demostrado que una serie de vías de señalización se activan por la lesión del axón y ayudan a permitir la regeneración a larga distancia, incluidas BMP , TGFβ y MAPK . De manera similar, un número creciente de factores de transcripción también aumentan la capacidad regenerativa de las neuronas periféricas, incluidas ASCL1 , ATF3 , CREB1 , HIF1α , JUN , KLF6 , KLF7 , MYC , SMAD1 , SMAD2 , SMAD3 , SOX11 , SRF , STAT3 , TP53 y XBP1 . Varios de ellos también pueden aumentar la capacidad regenerativa de las neuronas del SNC, convirtiéndolas en objetivos terapéuticos potenciales para el tratamiento de lesiones de la médula espinal y accidentes cerebrovasculares. [4]
Las células de Schwann están activas en la degeneración walleriana. No sólo desempeñan un papel en la fagocitosis de la mielina, sino que también desempeñan un papel en el reclutamiento de macrófagos para continuar la fagocitosis de la mielina. El papel fagocítico de las células de Schwann se ha investigado mediante el estudio de la expresión de moléculas en las células de Schwann que suelen ser específicas de los macrófagos inflamatorios. La expresión de una de esas moléculas MAC-2, una lectina específica de galactosa, se observa no sólo en nervios degenerados ricos en macrófagos, sino también en nervios degenerados escasos de macrófagos y ricos en células de Schwann. Además, los efectos de MAC-2 en los nervios en degeneración están asociados con la fagocitosis de mielina. Hubo una correlación positiva entre la cantidad de expresión de MAC-2 y el grado de fagocitosis de mielina. Una deficiencia en la expresión de MAC-2 puede incluso provocar la inhibición de la eliminación de mielina de los sitios de lesión. [9]
Las células de Schwann participan activamente en la desmielinización de los nervios lesionados incluso antes de que los macrófagos estén presentes en el sitio de la lesión nerviosa. La microscopía electrónica y el análisis de tinción inmunohistoquímica de las fibras nerviosas lesionadas muestran que antes de que los macrófagos lleguen al sitio de la lesión, la mielina se fragmenta y se encuentran restos de mielina y gotas de lípidos en el citoplasma de las células de Schwann, lo que indica actividad fagocítica antes de que lleguen los macrófagos. [10]
La actividad de las células de Schwann incluye el reclutamiento de macrófagos en el sitio de la lesión. La proteína quimioatrayente de monocitos (MCP-1) desempeña un papel en el reclutamiento de monocitos/macrófagos. En la desmilenación inducida por telurio sin degeneración del axón, el aplastamiento del nervio con degeneración del axón y la transección del nervio con degeneración del axón se produjo un aumento en la expresión del ARNm de MCP-1 seguido de un aumento en el reclutamiento de macrófagos. Además, los niveles variables de expresión del ARNm de MCP-1 también tuvieron un efecto. Los niveles elevados de ARNm de MCP-1 se correlacionaron positivamente con un aumento en el reclutamiento de macrófagos. Además, la hibridación in situ determinó que la fuente celular de MCP-1 eran las células de Schwann. [11]
Las células de Schwann desempeñan un papel importante no sólo en la producción de factores neurotróficos como el factor de crecimiento nervioso (NGF) y el factor neurotrófico ciliar (CNTF), que promueven el crecimiento tanto del nervio dañado como de las células de Schwann de soporte, sino también en la producción de factores promotores de neuritas, que guían el axón en crecimiento, los cuales se analizan a continuación.
La función principal de los macrófagos en la regeneración periférica es la desmilenación durante la degeneración walleriana. El análisis inmunohistoquímico mostró que en los nervios desmilenados, aplastados y cortados del telurio, la expresión de lisozima, que es un marcador de fagocitosis de mielina, y de ED1, que es un marcador de macrófagos, se produjo en la misma región. También se investigó la lisozima con respecto a la progresión temporal de la fagocitosis de mielina por macrófagos en lesiones nerviosas. La transferencia Northern mostró que la expresión máxima del ARNm de lisozima se produjo en un momento apropiado con respecto a los modelos temporales de fagocitosis de mielina. Los macrófagos no fagocitan todos los restos celulares en el sitio de la lesión nerviosa; son selectivos y salvarán ciertos factores. Los macrófagos producen apolipoproteína E, que participa en el rescate del colesterol en los nervios dañados. En la misma investigación, los niveles temporales de expresión de ARNm de apolipoproteína E en los tres modelos de desmilenación y daño nervioso fueron consistentes con los modelos de recuperación de colesterol en lesión nerviosa. Los macrófagos desempeñan un papel en la recuperación del colesterol durante una lesión nerviosa. [12]
Los macrófagos también desempeñan un papel en la inducción de la proliferación de células de Schwann que se produce durante la degeneración walleriana. El sobrenadante se ha recogido de un medio en el que los macrófagos están activos en la fagocitosis de mielina, donde se produce el procesamiento lisosomal de la mielina dentro del macrófago. El sobrenadante contiene un factor mitogénico, un factor promotor de la mitosis, que se caracteriza por sensibilidad al calor y a la tripsina, los cuales lo caracterizan como un péptido. El tratamiento de las células de Schwann con el sobrenadante recogido muestra que se trata de un factor mitogénico y, por tanto, desempeña un papel importante en la proliferación de las células de Schwann. [13]
Los macrófagos también participan en los factores de secreción que promueven la regeneración nerviosa. Los macrófagos secretan no sólo interleucina-1 , una citocina que induce la expresión del factor de crecimiento nervioso (NGF) en las células de Schwann, sino también un antagonista del receptor de interleucina-1 (IL-1ra). La expresión de IL-1ra en ratones con nervios ciáticos seccionados mediante la implantación de un tubo que libera IL-1ra mostró el nuevo crecimiento de menos axones mielinizados y no mielinizados. La secreción de interleucina-1 por los macrófagos participa en la estimulación de la regeneración nerviosa. [14]
Los factores neurotróficos son aquellos que favorecen la supervivencia y el crecimiento de las neuronas. Un factor trófico puede describirse como un factor asociado con el suministro de alimento para permitir el crecimiento. En general son ligandos proteicos para receptores de tirosina quinasa ; la unión al receptor específico produce autofosforilación y posterior fosforilación de residuos de tirosina en proteínas que participan en señales posteriores para activar proteínas y genes implicados en el crecimiento y la proliferación. Los factores neurotróficos actúan mediante transporte retrógrado en las neuronas, en el que son captados por el cono de crecimiento de la neurona lesionada y transportados de regreso al cuerpo celular. [8] [15] Estos factores neurotróficos tienen efectos tanto autocrinos como paracrinos, ya que promueven el crecimiento de las neuronas dañadas, así como de las células de Schwann adyacentes.
El factor de crecimiento nervioso (NGF) normalmente tiene un bajo nivel de expresión en los nervios que están sanos y no crecen ni se desarrollan, pero en respuesta a una lesión nerviosa, la expresión de NGF aumenta en las células de Schwann. Este es un mecanismo para aumentar el crecimiento y la proliferación de las células de Schwann en el muñón distal con el fin de prepararse para la recepción del axón en regeneración. El NGF no sólo tiene un papel trófico sino también un papel trópico o guía. Las células de Schwann que forman las bandas de Bungner en el sitio de la lesión distal expresan receptores de NGF como factor guía para el axón en regeneración de la neurona lesionada. El NGF unido a los receptores de las células de Schwann proporciona a las neuronas en crecimiento que están en contacto con un factor trófico para promover un mayor crecimiento y regeneración [5] [8] [15]
El factor neurotrófico ciliar (CNTF) normalmente tiene un alto nivel de expresión en las células de Schwann asociadas con nervios sanos, pero en respuesta a una lesión nerviosa, la expresión del CNTF disminuye en las células de Schwann distales al sitio de la lesión y permanece relativamente baja a menos que el axón lesionado comience a funcionar. volver a crecer. El CNTF tiene numerosas funciones tróficas en las neuronas motoras del sistema nervioso periférico, incluida la prevención de la atrofia del tejido denervado y la prevención de la degeneración y muerte de las neuronas motoras después de una lesión nerviosa. (frostick) En las neuronas motoras ciáticas, tanto la expresión del ARNm del receptor CNTF como el receptor CNTF aumentan después de una lesión durante un período de tiempo prolongado en comparación con el período corto en el sistema nervioso central, lo que sugiere un papel del CNTF en la regeneración nerviosa. [dieciséis]
Se ha demostrado que los factores de crecimiento similares a la insulina (IGF) aumentan la tasa de regeneración de los axones del sistema nervioso periférico. Los niveles de ARNm de IGF-I e IGF-II aumentan significativamente en la zona distal al sitio de la lesión por aplastamiento en los nervios ciáticos de ratas. [17] En el sitio de la reparación del nervio, el IGF-I administrado localmente puede aumentar significativamente la tasa de regeneración del axón dentro de un injerto nervioso y ayudar a acelerar la recuperación funcional de un músculo paralizado. [18] [19]
Los factores promotores de neuritas incluyen muchas proteínas de la matriz extracelular producidas por las células de Schwann en el muñón distal, incluidas la fibronectina y la laminina. La fibronectina son componentes de la lámina basal y promueven el crecimiento de neuritas y la adhesión del cono de crecimiento a la lámina basal. En la regeneración de las células neurales, los factores promotores de neuritas desempeñan un papel en la adhesión del axón e incluyen la molécula de adhesión de células neurales (N-CAM) y la N-cadherina. [20]
A menos que se demuestre lo contrario, las lesiones nerviosas suelen ser irreversibles y, por lo tanto, el tratamiento completo es bastante difícil, aunque aún es posible y, por lo tanto, es necesario el tratamiento de por vida de las discapacidades que surgen debido a lesiones nerviosas. [21] [22] [23]
La estimulación eléctrica puede promover la regeneración nerviosa. [24] El efecto positivo de la estimulación eléctrica sobre la regeneración nerviosa se debe a su influencia molecular sobre la neurona dañada y las células de Schwann. La estimulación eléctrica puede acelerar directamente la expresión de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) tanto en neuronas como en células de Schwann. [25] El AMPc es una molécula que estimula múltiples vías de señalización que ayudan a la regeneración nerviosa al mejorar la expresión de varios factores neurotróficos . La estimulación eléctrica también produce la entrada de iones de calcio , lo que desencadena aún más múltiples vías de regeneración. [26]
La frecuencia de la estimulación es un factor importante en el éxito tanto de la calidad como de la cantidad de regeneración del axón, así como del crecimiento de la mielina circundante y de los vasos sanguíneos que sostienen al axón. El análisis histológico y la medición de la regeneración mostraron que la estimulación de baja frecuencia tuvo un resultado más exitoso que la estimulación de alta frecuencia en la regeneración de los nervios ciáticos dañados . [27]
Otros estudios han utilizado estimulación con corriente oscilante (CA) y corriente continua no oscilante (CC) para regenerar los nervios de los mamíferos. Las neuronas de los mamíferos se orientan y crecen preferentemente hacia el cátodo en campos eléctricos de CC. [28]
Se puede realizar una cirugía en caso de que un nervio se haya cortado o dividido de otro modo. La recuperación de un nervio después de la reparación quirúrgica depende principalmente de la edad de los pacientes. Cuanto más jóvenes son los pacientes, mejor es el pronóstico , debido a la mejor capacidad de curación de los tejidos jóvenes. Los niños pequeños pueden recuperar la función nerviosa casi normal. [29] Por el contrario, un paciente mayor de 60 años con un nervio cortado en la mano esperaría recuperar sólo la función sensorial protectora, es decir, la capacidad de distinguir entre calor y frío o entre agudo y sordo; la recuperación de la función motora probablemente sería incompleta. [29] Muchos otros factores también afectan la recuperación del nervio. [29] El uso de procedimientos de injerto de nervios autólogos que implican la redirección de fibras nerviosas regenerativas del donante hacia el conducto del injerto ha tenido éxito en restaurar la función del músculo objetivo. La administración localizada de factores neurotróficos solubles puede ayudar a promover la tasa de regeneración de axones observada dentro de estos conductos de injerto. [30]
Un área en expansión de la investigación sobre la regeneración nerviosa se ocupa del desarrollo de andamios y bioconductos. Los andamios desarrollados a partir de material biocompatible serían útiles en la regeneración nerviosa si exhiben con éxito esencialmente el mismo papel que los tubos endoneurales y las células de Schwann para guiar los axones en crecimiento. [31]
Los métodos para ayudar a prevenir lesiones nerviosas incluyen el control de la presión de inyección. La presencia de una presión de inyección de apertura alta (> 20 PSI) es un signo sensible de la colocación de la punta de la aguja intrafascicular/intraneural. La colocación de la punta de la aguja extrafascicular se asocia con presiones bajas (<20 PSI). Además, la inyección a alta presión se asoció con déficits neurológicos y daño axonal severo después del bloqueo. Otros métodos para prevenir lesiones nerviosas incluyen la estimulación nerviosa eléctrica y la ecografía. La estimulación eléctrica con una respuesta motora < 0,2 mA solo puede ocurrir con una ubicación de la punta de la aguja intraneural/intrafasciular. [32]
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