Un correceptor es un receptor de la superficie celular que se une a una molécula de señalización además de un receptor primario para facilitar el reconocimiento del ligando e iniciar procesos biológicos, como la entrada de un patógeno en una célula huésped.
El término correceptor es prominente en la literatura relacionada con la transducción de señales , el proceso por el cual los estímulos externos regulan el funcionamiento celular interno. [1] La clave para el funcionamiento celular óptimo se mantiene al poseer maquinaria específica que pueda llevar a cabo tareas de manera eficiente y eficaz. Específicamente, el proceso a través del cual las reacciones intermoleculares transmiten y amplifican señales extracelulares a través de la superficie celular se ha desarrollado para ocurrir por dos mecanismos. Primero, los receptores de superficie celular pueden transducir señales directamente al poseer serina y treonina o simplemente serina en el dominio citoplasmático. También pueden transmitir señales a través de moléculas adaptadoras a través de su dominio citoplasmático que se unen a motivos de señalización. En segundo lugar, ciertos receptores de superficie que carecen de un dominio citoplasmático pueden transducir señales a través de la unión de ligando. Una vez que el receptor de superficie se une al ligando, forma un complejo con un receptor de superficie correspondiente para regular la señalización. [2] Estas categorías de receptores de superficie celular se denominan prominentemente correceptores. Los correceptores también se conocen como receptores accesorios, especialmente en los campos de la investigación biomédica y la inmunología. [1]
Los correceptores son proteínas que mantienen una estructura tridimensional. Los grandes dominios extracelulares constituyen aproximadamente el 76-100% del receptor. [2] Los motivos que forman los grandes dominios extracelulares participan en la unión del ligando y la formación de complejos. [3] Los motivos pueden incluir glicosaminoglicanos , repeticiones de EGF, residuos de cisteína o dominios ZP-1. [2] La variedad de motivos hace que los correceptores puedan interactuar con dos a nueve ligandos diferentes, que a su vez también pueden interactuar con varios correceptores diferentes. [2] La mayoría de los correceptores carecen de un dominio citoplasmático y tienden a estar anclados a GPI, aunque se han identificado algunos receptores que contienen dominios citoplasmáticos cortos que carecen de actividad quinasa intrínseca . [2]
Dependiendo del tipo de ligando al que se une un correceptor, su ubicación y función pueden variar. Varios ligandos incluyen interleucinas , factores neurotróficos , factores de crecimiento de fibroblastos , factores de crecimiento transformante , factores de crecimiento endotelial vascular y factores de crecimiento epidérmico . [3] Los correceptores prominentes en el tejido embrionario tienen un papel esencial en la formación del gradiente de morfógeno o la diferenciación tisular. [2] Los correceptores localizados en células endoteliales funcionan para mejorar la proliferación celular y la migración celular . [3] Con tanta variedad en cuanto a la ubicación, los correceptores pueden participar en muchas actividades celulares diferentes. Los correceptores han sido identificados como participantes en cascadas de señalización celular, desarrollo embrionario, regulación de la adhesión celular, formación de gradientes, proliferación y migración tisular. [2]
La familia CD de correceptores es un grupo bien estudiado de receptores extracelulares que se encuentran en células inmunológicas. [4] La familia de receptores CD típicamente actúa como correceptores, ilustrado por el ejemplo clásico de CD4 actuando como correceptor del receptor de células T (TCR) para unirse al complejo mayor de histocompatibilidad II (MHC-II). [5] Esta unión está particularmente bien estudiada en células T donde sirve para activar células T que están en su fase de reposo (o inactiva) y para hacer que las células T de ciclo activo experimenten muerte celular programada . Boehme et al. demostraron este interesante resultado dual al bloquear la unión de CD4 a MHC-II, lo que impidió la reacción de muerte celular programada que las células T activas típicamente muestran. [6] El receptor CD4 está compuesto de cuatro dominios concatemerizados similares a Ig y está anclado a la membrana celular por un solo dominio transmembrana . Los receptores de la familia CD son típicamente monómeros o dímeros , aunque todos son principalmente proteínas extracelulares. El receptor CD4 en particular interactúa con el MHC-II murino siguiendo el modelo de "bola sobre palo", donde la bola de Phe-43 encaja en los residuos de dominio hidrofóbico conservados α2 y β2. [5] Durante la unión con el MHC-II, el CD4 mantiene una estructura independiente y no forma ningún enlace con el receptor TCR.
Los miembros de la familia de correceptores CD tienen una amplia gama de funciones. Además de estar involucrados en la formación de un complejo con MHC-II con TCR para controlar el destino de las células T, el receptor CD4 es tristemente célebre por ser el receptor principal al que se une la glicoproteína de la envoltura del VIH GP120 . [6] En comparación, el CD28 actúa como un "correceptor" (receptor coestimulador) para la unión de MHC-II con TCR y CD4. El CD28 aumenta la secreción de IL-2 de las células T si está involucrado en la activación inicial; sin embargo, el bloqueo del CD28 no tiene efecto sobre la muerte celular programada después de que la célula T se ha activado. [6]
La familia de receptores CCR es un grupo de receptores acoplados a proteína G (GPCR) que normalmente funcionan como receptores de quimiocinas . Se encuentran principalmente en células inmunológicas, especialmente células T. [7] Los receptores CCR también se expresan en células neuronales, como dendritas y microglia. [7] Quizás el más famoso y mejor estudiado de la familia CCR es CCR5 (y su casi homólogo CXCR4 ) que actúa como el correceptor primario para la infección viral del VIH. [7] [8] La glicoproteína de la envoltura del VIH GP120 se une a CD4 como su receptor primario, CCR5 luego forma un complejo con CD4 y VIH, permitiendo la entrada viral en la célula. CCR5 no es el único miembro de la familia CCR que permite la infección por VIH. Debido a la similitud de estructuras encontradas en toda la familia, CCR2b , CCR3 y CCR8 pueden ser utilizados por algunas cepas de VIH como correceptores para facilitar la infección. El CXCR4 es muy similar al CCR5 en cuanto a su estructura. Si bien solo algunas cepas del VIH pueden utilizar CCR2b, CCR3 y CCR8, todas las cepas del VIH pueden infectar a través de CCR5 y CXCR4. [7]
Se sabe que el CCR5 tiene afinidad por la proteína inflamatoria de los macrófagos (MIP) y se cree que desempeña un papel en las respuestas inmunológicas inflamatorias. El papel principal de este receptor es menos conocido que su papel en la infección por VIH, ya que las respuestas inflamatorias siguen siendo una faceta poco comprendida del sistema inmunológico. [7] [8] La afinidad del CCR5 por la MIP lo hace de gran interés para aplicaciones prácticas como la ingeniería de tejidos , donde se están realizando intentos para controlar las respuestas inflamatorias e inmunológicas del huésped a nivel de señalización celular. La afinidad por la MIP se ha utilizado in vitro para prevenir la infección por VIH a través de la competencia de ligandos; sin embargo, estos inhibidores de entrada han fallado in vivo debido a la naturaleza altamente adaptativa del VIH y las preocupaciones por la toxicidad. [7]
Debido a su importancia en la señalización y regulación celular, los correceptores han sido implicados en una serie de enfermedades y trastornos. Los ratones knock out de correceptores a menudo no pueden desarrollarse y tales knock outs generalmente resultan en letalidad embrionaria o perinatal. [2] En inmunología en particular, el término "correceptor" a menudo describe un receptor secundario utilizado por un patógeno para obtener acceso a la célula, o un receptor que funciona junto con los receptores de células T como CD4, CD8 o CD28 para unirse a antígenos o regular la actividad de las células T de alguna manera. [2]
Muchos trastornos relacionados con los correceptores se producen debido a mutaciones en el gen codificador del receptor. LRP5 (proteína relacionada con el receptor de lipoproteína de baja densidad 5) actúa como correceptor de la familia Wnt de glucoproteínas que regulan la masa ósea. Las disfunciones en este correceptor conducen a una menor densidad y resistencia ósea, lo que contribuye a la osteoporosis . [9]
Las mutaciones de pérdida de función en LRP5 se han relacionado con el síndrome de pseudoglioma-osteoporosis, la vitreorretinopatía exudativa familiar y una mutación sin sentido específica en la primera región de la hélice β de LRP5 puede provocar una densidad ósea anormalmente alta u osteopetrosis . [2] También se han encontrado mutaciones en LRP1 en casos de enfermedad de Alzheimer familiar [2]
Las mutaciones de pérdida de función en el correceptor críptico pueden provocar un posicionamiento aleatorio de los órganos debido a defectos de orientación izquierda-derecha del desarrollo. [2]
Se cree que el gigantismo es causado, en algunos casos, por una pérdida de función del correceptor Glypican 3. [2]
La molécula de adhesión celular del antígeno carcinoembrionario 1 (Caecam1) es un correceptor similar a la inmunoglobulina que ayuda en la adhesión celular en células epiteliales, endoteliales y hematopoyéticas, y desempeña un papel vital durante la vascularización y la angiogénesis al unirse al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). [10]
La angiogénesis es importante en el desarrollo embrionario, pero también es un proceso fundamental del crecimiento tumoral. La eliminación del gen en ratones Caecam1-/- da como resultado una reducción de la vascularización anormal observada en el cáncer y una menor producción de óxido nítrico, lo que sugiere una posibilidad terapéutica mediante la focalización de este gen. [10] La familia de correceptores de neuropilina media la unión del VEGF junto con los receptores de señalización VEGFR1 / VEGFR2 y Plexin , y por lo tanto también desempeña un papel en el desarrollo vascular del tumor. [2]
El CD109 actúa como un regulador negativo del receptor del factor de crecimiento tumoral β ( TGF-β ). Al unirse al TGF-β, el receptor se internaliza por endocitosis a través de la acción del CD109, lo que reduce la transmisión de señales a la célula. [11] En este caso, el correceptor está funcionando de una manera reguladora crítica para reducir las señales que instruyen a la célula a crecer y migrar, las características distintivas del cáncer. [11] En conjunto, la familia de correceptores LRP también media la unión del TGF-β con una variedad de receptores de membrana. [2]
Las interleucinas 1, 2 y 5 dependen de los correceptores de interleucina para unirse a los receptores de interleucina primarios. [2]
Los sindecanos 1 y 4 se han relacionado con diversos tipos de cáncer, incluidos el cáncer de cuello uterino, de mama, de pulmón y de colon, y los niveles de expresión anormales se han asociado con un peor pronóstico. [2]
Para infectar una célula, la glicoproteína de la envoltura GP120 del virus VIH interactúa con CD4 (que actúa como receptor primario) y un correceptor: CCR5 o CXCR4 . Esta unión da como resultado la fusión de la membrana y la posterior señalización intracelular que facilita la invasión viral. [12] En aproximadamente la mitad de todos los casos de VIH, los virus que utilizan el correceptor CCR5 parecen favorecer la infección y transmisión inmediatas, mientras que los que utilizan el receptor CXCR4 no se presentan hasta más tarde en la etapa inmunológicamente suprimida de la enfermedad. [12] El virus a menudo cambiará de utilizar CCR5 a CXCR4 durante el curso de la infección, lo que sirve como indicador de la progresión de la enfermedad. [13] Evidencias recientes sugieren que algunas formas de VIH también utilizan el gran receptor de integrina a4b7 para facilitar una mayor eficiencia de unión en los tejidos mucosos. [13]
El virus de la hepatitis C requiere del correceptor CD81 para la infección. Los estudios sugieren que la proteína de unión estrecha Claudin-1 (CLDN1) también puede desempeñar un papel en la entrada del VHC. [14] Las anomalías de la familia Claudin también son comunes en el carcinoma hepatocelular, que puede ser resultado de la infección por VPH . [14]
Es posible realizar un bloqueo del correceptor CD4, mediante anticuerpos , con el fin de disminuir la activación de las células T y contrarrestar los trastornos autoinmunes . [15] Este bloqueo parece provocar un efecto "dominante", es decir, una vez bloqueados, las células T no recuperan su capacidad de activarse. Este efecto se propaga a las células T nativas que luego cambian a un fenotipo regulador de células T CD4+CD25+GITR+FoxP3+. [15]
En la actualidad, las dos áreas más importantes de investigación sobre correceptores son las investigaciones relacionadas con el VIH y el cáncer. La investigación sobre el VIH se centra en gran medida en la adaptación de las cepas del VIH a una variedad de correceptores hospedadores. La investigación sobre el cáncer se centra principalmente en mejorar la respuesta inmunitaria a las células tumorales, mientras que algunas investigaciones también implican la investigación de los receptores expresados por las propias células cancerosas.
La mayor parte de la investigación sobre correceptores basada en el VIH se centra en el correceptor CCR5. La mayoría de las cepas del VIH utilizan el receptor CCR5. [16] Las cepas del VIH-2 también pueden utilizar el receptor CXCR4 [17] aunque el receptor CCR5 es el más predominantemente objetivo de los dos. Tanto el correceptor CCR5 como el CXCR4 son receptores acoplados a la proteína G de siete transmembrana (7TM) . [18] Diferentes cepas del VIH actúan sobre diferentes correceptores, aunque el virus puede cambiar y utilizar otros correceptores. [16] Por ejemplo, los receptores R5X4 pueden convertirse en el objetivo dominante del correceptor del VIH en las principales cepas. El VIH-1 y el VIH-2 pueden utilizar el correceptor CCR8 . [17] El cruce de objetivos de correceptores para diferentes cepas y la capacidad de las cepas de cambiar de su correceptor dominante puede impedir el tratamiento clínico del VIH. Los tratamientos como el mAb WR321 pueden inhibir algunas cepas del VIH-1 CCR5, previniendo la infección celular. [18] El mAb provoca la liberación de b-quimiocinas inhibidoras del VIH-1, impidiendo que otras células se infecten.
La investigación basada en el cáncer sobre correceptores incluye la investigación de correceptores activados por factores de crecimiento , como los correceptores del factor de crecimiento transformante ( TGF-β ). La expresión del correceptor endoglina , que se expresa en la superficie de las células tumorales, se correlaciona con la plasticidad celular y el desarrollo de tumores. [19] Otro correceptor de TGF-β es CD8. [20] Aunque todavía se desconoce el mecanismo exacto, se ha demostrado que los correceptores CD8 mejoran la activación de las células T y la supresión inmunitaria mediada por TGF-β. Se ha demostrado que TGF-β influye en la plasticidad de las células a través de la integrina y la quinasa de adhesión focal. [19] Los correceptores de las células tumorales y su interacción con las células T proporcionan consideraciones importantes para la inmunoterapia tumoral . Investigaciones recientes sobre correceptores de p75 , como el correceptor sortilina, han implicado a la sortilina en conexión con las neurotrofinas , un tipo de factor de crecimiento nervioso. [21] Se ha descubierto que el receptor p75 y los correceptores influyen en la agresividad de los tumores, específicamente a través de la capacidad de las neurotrofinas para rescatar a las células de ciertas formas de muerte celular. [22] Se ha encontrado sortilina, el correceptor p75, en células asesinas naturales , pero solo con niveles bajos de receptor de neurotrofina. [23] Se cree que el correceptor sortilina trabaja con un homólogo de la neurotrofina que también puede hacer que la neurotrofina altere la respuesta inmunitaria.