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Glipcano 3

El glipicano-3 es una proteína que, en los seres humanos, está codificada por el gen GPC3 . [5] [6] [7] [8] El gen GPC3 se encuentra en el cromosoma X humano (Xq26), donde el gen más común (isoforma 2, número de acceso de GenBank: NP_004475) codifica una proteína central de 70 kDa con 580 aminoácidos. [9] Se han detectado tres variantes que codifican formas empalmadas alternativamente denominadas isoformas 1 (NP_001158089), isoforma 3 (NP_001158090) e isoforma 4 (NP_001158091). [9]

Estructura y función

Esquema de la proteína glipicano-3 (GPC3) [9]

El núcleo proteico de GPC3 consta de dos subunidades, donde la subunidad N-terminal tiene un tamaño de ~40 kDa y la subunidad C-terminal es de ~30 kDa. [9] Se han identificado seis glipicanos (GPC1-6) en mamíferos. Los proteoglicanos de heparán sulfato de la superficie celular están compuestos por un núcleo proteico asociado a la membrana sustituido con un número variable de cadenas de heparán sulfato. Los miembros de la familia de proteoglicanos de membrana integrales relacionados con glipicanos (GRIPS) contienen una proteína central anclada a la membrana citoplasmática a través de un enlace de glucosilfosfatidilinositol . Estas proteínas pueden desempeñar un papel en el control de la división celular y la regulación del crecimiento. [7] Se ha descubierto que GPC3 regula las vías de señalización de Wnt/β-catenina y Yap. [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] GPC3 interactúa con Wnt y frizzled (FZD) para formar un complejo y desencadena la señalización descendente. [11] [17] La ​​proteína central de GPC3 puede servir como correceptor o receptor para Wnt. Se ha identificado un dominio rico en cisteína en el lóbulo N de GPC3 como un surco hidrofóbico que interactúa con Wnt3a. [17] El bloqueo del dominio de unión de Wnt en GPC3 utilizando el anticuerpo de dominio único HN3 puede inhibir la activación de Wnt. [17] Wnt también reconoce una estructura de sulfato de heparán en GPC3, que contiene IdoA2S y GlcNS6S, y que la 3-O-sulfatación en GlcNS6S3S mejora significativamente la unión de Wnt al sulfato de heparán. [10] GPC3 también modula la señalización de Yap . [12] Interactúa con FAT1 , un posible receptor de superficie celular aguas arriba de YAP1 en células humanas. [15] También se ha descubierto que GPC3 se une a la alfa-fetoproteína en el cáncer de hígado. [18]

Vinculación de enfermedades

Las mutaciones por deleción en este gen están asociadas con el síndrome de Simpson-Golabi-Behmel . [5]

Utilidad de diagnóstico

La inmunotinción con glipicano 3 tiene utilidad para diferenciar el carcinoma hepatocelular (CHC) [19] y los cambios displásicos en hígados cirróticos ; el CHC se tiñe con glipicano 3, mientras que el hígado con cambios displásicos y/o cambios cirróticos no lo hace. [20] Utilizando el anticuerpo monoclonal murino YP7, la expresión de la proteína GPC3 se encuentra en el CHC, no en el hígado normal y el colangiocarcinoma. [21] El anticuerpo murino YP7 ha sido humanizado y denominado 'hYP7'. [22] El GPC3 también se expresa en menor grado en el melanoma, carcinomas de células claras de ovario, tumores del saco vitelino, neuroblastoma, hepatoblastoma, células tumorales de Wilms y otros tumores. [9] Sin embargo, la importancia del GPC3 como herramienta de diagnóstico para tumores humanos distintos del CHC no está clara. [9]

Potencial terapéutico

Para validar GPC3 como un objetivo terapéutico en el cáncer de hígado, se han creado y probado ampliamente los anticuerpos terapéuticos anti-GPC3 GC33, [23] YP7, [21] HN3 [12] y HS20 [13] [24] . El laboratorio del Dr. Mitchell Ho en el Instituto Nacional del Cáncer , NIH (Bethesda, Maryland, EE. UU.) ha generado el anticuerpo monoclonal murino YP7 que reconoce el lóbulo C de GPC3 mediante tecnología de hibridoma. [21] El anticuerpo ha sido humanizado (denominado hYP7) mediante ingeniería de anticuerpos para aplicaciones clínicas. [22] El laboratorio de Ho también ha identificado el anticuerpo humano de dominio único ('nanocuerpo humano') HN3 [12] dirigido al lóbulo N de GPC3 [17] y el anticuerpo monoclonal humano HS20 [13] [24] dirigido a las cadenas de heparán sulfato en GPC3 mediante tecnología de visualización de fagos . Tanto los anticuerpos HN3 como HS20 inhiben la señalización de Wnt en células de cáncer de hígado. Las inmunotoxinas basadas en HN3, [14] [25] [26] los conjugados anticuerpo-fármaco basados ​​en hYP7 [27] y los anticuerpos biespecíficos que interactúan con células T derivados de YP7 [28] [29] y GC33, [30] se han desarrollado para tratar el cáncer de hígado. Las inmunoterapias de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) basadas en GC33, [31] hYP7 [32] [33] y HN3 [34] se están informando en varias etapas para tratar el cáncer de hígado. En ratones con tumores hepáticos xenoinjertados o ortópticos, las células T CAR (hYP7) pueden eliminar las células cancerosas positivas para GPC3, induciendo la muerte celular mediada por perforina y granzima y reduciendo la señalización de Wnt en las células tumorales. [33] Las células T CAR (hYP7) se están evaluando en un ensayo clínico en el NIH . [35]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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