La endoglina (ENG) es una glucoproteína de membrana de tipo I que se encuentra en las superficies celulares y forma parte del complejo receptor del TGF beta . También se la conoce comúnmente como CD105, END, FLJ41744, HHT1, ORW y ORW1. [5] Tiene un papel crucial en la angiogénesis , por lo que es una proteína importante para el crecimiento tumoral, la supervivencia y la metástasis de las células cancerosas a otras partes del cuerpo.
El gen de la endoglina humana se encuentra en el cromosoma humano 9 con la ubicación de la banda citogénica en 9q34.11. [6] [7] La glicoproteína endoglina está codificada por 39.757 pb y se traduce en 658 aminoácidos. [5]
La expresión del gen de la endoglina suele ser baja en las células endoteliales en reposo. Sin embargo, esto cambia una vez que comienza la neoangiogénesis y las células endoteliales se activan en lugares como vasos tumorales, tejidos inflamados, piel con psoriasis, lesión vascular y durante la embriogénesis. [5] La expresión del sistema vascular comienza alrededor de las 4 semanas y continúa después de eso. [5] Otras células en las que se expresa la endoglina son los monocitos, especialmente aquellos que se transforman en macrófagos, baja expresión en células musculares lisas normales, alta expresión en células musculares lisas vasculares y en tejidos renales y hepáticos que experimentan fibrosis. [5] [8]
La glicoproteína consiste en un homodímero de 180 kDA estabilizado por enlaces disulfuro intermoleculares . [9] Tiene un gran dominio extracelular de aproximadamente 561 aminoácidos, un dominio transmembrana hidrofóbico y un dominio de cola citoplasmática corta compuesta por 45 aminoácidos. [9] La región de 260 aminoácidos más cercana a la membrana extracelular se denomina dominio ZP (o, más correctamente, módulo ZP ). [10] [11] La región extracelular más externa se denomina dominio huérfano (o, más correctamente, región huérfana (OR)) y es la parte que une ligandos como BMP-9 . [12] [13]
Existen dos isoformas de endoglina creadas por empalme alternativo: la isoforma larga (L-endoglina) y la isoforma corta (S-endoglina). [14] Sin embargo, la isoforma L se expresa en mayor medida que la isoforma S. Se puede producir una forma soluble de endoglina mediante la acción de escisión proteolítica de la metaloproteinasa MMP-14 en el dominio extracelular cerca de la membrana. [5] Se ha encontrado en células endoteliales en todos los tejidos, [9] macrófagos activados , monocitos activados, linfoblastos fibroblastos y células musculares lisas . La endoglina se identificó por primera vez utilizando el anticuerpo monoclonal (mAb) 44G4, pero se han descubierto más mAb contra la endoglina, lo que proporciona más formas de identificarla en los tejidos. [15]
Se sugiere que la endoglina tiene 5 sitios potenciales de glicosilación ligados a N en el dominio N-terminal (de los cuales N102 se observó experimentalmente en la estructura cristalina de la región huérfana ( PDB : 5I04 )) y un dominio de O-glicano cerca del dominio de membrana que es rico en serina y treonina. [9] La cola citoplasmática contiene un motivo de unión a PDZ que le permite unirse a proteínas que contienen PDZ e interactuar con ellas. [16] Contiene una secuencia tripéptido Arginina-Glicina-Ácido Aspártico (RGD) que permite la adhesión celular, a través de la unión de integrinas u otros receptores de unión a RGD que están presentes en la matriz extracelular (ECM). [9] Esta secuencia RGD en endoglina es la primera secuencia RGD identificada en tejido endotelial. [9]
Las estructuras cristalográficas de rayos X de la endoglina humana ( PDB : 5I04, 5HZV ) y su complejo con el ligando BMP-9 ( PDB : 5HZW ) revelaron que la región huérfana de la proteína (residuos E26-S337) consta de dos dominios (OR1 y OR2, correspondientes a los residuos E36-T46 + T200-C330 y residuos S47-R199, respectivamente) con un nuevo pliegue resultante de la duplicación génica y la permutación circular. [13] El módulo ZP (residuos P338-G581), cuyas fracciones ZP-N y ZP-C (residuos T349-L443 y N444-S576, respectivamente) están estrechamente empaquetadas entre sí, media la homodimerización de la endoglina mediante la formación de un enlace disulfuro intermolecular que involucra a la cisteína 516. [13] Junto con un segundo disulfuro intermolecular, que involucra a la cisteína 582, [16] esto genera una abrazadera molecular que asegura el ligando a través de la interacción de dos copias de OR1 con las regiones de nudillo de BMP-9 homodímero . [13] Además de racionalizar un gran número de mutaciones de HHT1, la estructura cristalina de la endoglina muestra que el epítopo del anticuerpo monoclonal anti-ENG TRC105 se superpone con el sitio de unión para BMP-9 . [13]
Se ha demostrado que la endoglina interactúa con alta afinidad con el receptor 3 de TGF beta [6] [17] y el receptor 1 de TGF beta [ 16] [18] y con menor afinidad con el receptor 2 de TGF beta [6] . Tiene una alta similitud de secuencia con otra proteína de unión a TGF beta, el betaglicano, que fue una de las primeras señales que indicaron que la endoglina es una proteína de unión a TGF beta [19] . Sin embargo, se ha demostrado que TGF beta se une con alta afinidad a solo una pequeña cantidad de la endoglina disponible, lo que sugiere que hay otro factor que regula esta unión [19] .
La endoglina en sí no se une a los ligandos de TGF beta, pero está presente con los receptores de TGF beta cuando el ligando está unido, lo que indica un papel importante para la endoglina. [16] La endoglina de longitud completa se unirá al complejo del receptor de TGF beta ya sea que TGF beta esté unido o no, pero las formas truncadas de endoglina tienen una unión más específica. [16] La región de aminoácidos (aa) 437-558 en el dominio extracelular de la endoglina se unirá al receptor II de TGF beta. El receptor I de TGF beta se une a la región de 437-588 aa y a la región de aa entre 437 y el extremo N. [16] A diferencia del receptor I de TGF beta, que solo puede unirse a la cola citoplasmática cuando su dominio quinasa está inactivo, el receptor II de TGF beta puede unirse a la endoglina con un dominio quinasa inactivo y activo. [16] La quinasa es activa cuando está fosforilada. Además, el receptor I de TGF beta se disociará de la endoglina poco después de fosforilar su cola citoplasmática, lo que dejará inactivo al receptor I de TGF beta. [16] La endoglina se fosforila de forma constitutiva en los residuos de serina y treonina en el dominio citoplasmático. La alta interacción entre la cola citoplasmática y extracelular de la endoglina con los complejos del receptor de TGF beta indica un papel importante de la endoglina en la modulación de las respuestas de TGF beta, como la localización celular y la migración celular. [16]
La endoglina también puede mediar la dinámica de la F-actina, las adherencias focales, las estructuras microtubulares y el transporte vesicular endocítico a través de su interacción con zixina, ZRP-1, beta-arrestina y Tctex2beta, LK1, ALK5, receptor II de TGF beta y GIPC. [5] En un estudio con fibroblastos de ratón, la sobreexpresión de endoglina resultó en una reducción de algunos componentes de la matriz extracelular, una disminución de la migración celular, un cambio en la morfología celular y la formación de grupos intercelulares. [20]
Se ha descubierto que la endoglina es un receptor auxiliar del complejo receptor de TGF-beta. [16] Por lo tanto, está implicada en la modulación de una respuesta a la unión de TGF-beta1 , TGF-beta3 , activina -A, BMP-2 , BMP-7 y BMP-9. Además de la señalización de TGF-beta, la endoglina puede tener otras funciones. Se ha postulado que la endoglina está implicada en la organización del citoesqueleto que afecta la morfología y la migración celular. [21] La endoglina tiene un papel en el desarrollo del sistema cardiovascular y en la remodelación vascular. Su expresión se regula durante el desarrollo del corazón. Los ratones experimentales sin el gen de la endoglina mueren debido a anomalías cardiovasculares. [21]
En los humanos, la endoglina puede estar involucrada en el trastorno autosómico dominante conocido como telangiectasia hemorrágica hereditaria (HHT) tipo 1. [9] La HHT es en realidad la primera enfermedad humana vinculada al complejo del receptor TGF beta. [22] Esta afección provoca hemorragias nasales frecuentes, telangiectasias en la piel y las mucosas y puede causar malformaciones arteriovenosas en diferentes órganos, incluidos el cerebro, los pulmones y el hígado.
Algunas mutaciones que conducen a este trastorno son: [22]
Se ha descubierto que los niveles de endoglina están elevados en mujeres embarazadas que posteriormente desarrollan preeclampsia . [23]
El papel de la endoglina en la angiogénesis [24] y la modulación de la señalización del receptor TGF beta, que media la localización celular, la migración celular, la morfología celular, la proliferación celular, la formación de grupos, etc., hace que la endoglina sea un actor importante en el crecimiento y la metástasis tumoral. [25] [26] Ser capaz de dirigir y reducir o detener eficientemente la neoangiogénesis en tumores evitaría la metástasis de células cancerosas primarias en otras áreas del cuerpo. [25] Además, se ha sugerido que la endoglina se puede utilizar para la obtención de imágenes y el pronóstico de tumores. [25]
El papel de la endoglina en el cáncer puede ser contradictorio a veces, ya que es necesaria para la neoangiogénesis en los tumores, que es necesaria para el crecimiento y la supervivencia del tumor, sin embargo, la reducción en la expresión de endoglina se ha correlacionado en muchos cánceres con un resultado negativo de ese cáncer. [5] En el cáncer de mama, por ejemplo, la reducción de la forma completa de endoglina y el aumento de la forma soluble de endoglina se correlacionan con la metástasis de las células cancerosas. [27] El complejo receptor de TGF beta-endoglina también transmite señales contradictorias de TGF beta. TGF beta puede actuar como un supresor tumoral en la etapa premaligna de la neoplasia benigna al inhibir su crecimiento e inducir la apoptosis. [5] Sin embargo, una vez que las células cancerosas han pasado por las características del cáncer y han perdido las respuestas inhibidoras del crecimiento, TGF beta media la invasión celular, la angiogénesis (con la ayuda de la endoglina), la evasión del sistema inmunológico y su composición de ECM, lo que les permite volverse malignas. [5]
Se ha demostrado que la expresión de endoglina y la secreción de TGF-beta se atenúan en las células del estroma de la médula ósea cuando se cocultivan con células de cáncer de próstata. [28] Además, la vía de señalización de la proteína morfogénica ósea (BMP)/TGF-beta, que incluye Smad1 y Smad2/3, se atenuó junto con la transcripción génica dependiente de Smad. [28] Otro resultado de este estudio fue que tanto la expresión del inhibidor de la unión al ADN 1 dependiente de Smad1/5/8 como el inhibidor del activador del plasminógeno I dependiente de Smad2/3 tuvieron una reducción en la expresión y la proliferación celular. [28] En última instancia, las células de cáncer de próstata cocultivadas alteraron la señalización de TGF-beta en las células del estroma óseo, lo que sugiere que esta modulación es un mecanismo de las metástasis del cáncer de próstata que facilita su crecimiento y supervivencia en el estroma óseo reactivo. [28] Este estudio enfatiza la importancia de la endoglina en las vías de señalización de TGF-beta en otros tipos de células además de las células endoteliales.
TRC105 es un anticuerpo experimental dirigido a la endoglina como tratamiento antiangiogénico para el sarcoma de tejidos blandos . [29]