La reacción de Mitsunobu es una reacción orgánica que convierte un alcohol en una variedad de grupos funcionales, como un éster , usando trifenilfosfina y un azodicarboxilato como el azodicarboxilato de dietilo (DEAD) o el azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD). [1] Aunque DEAD y DIAD son los más utilizados, hay una variedad de otros azodicarboxilatos disponibles que facilitan un procesamiento y/o purificación más fácil y, en algunos casos, facilitan el uso de nucleófilos más básicos. Fue descubierto por Oyo Mitsunobu (1934-2003). En un protocolo típico, uno disuelve el alcohol, el ácido carboxílico y la trifenilfosfina en tetrahidrofurano u otro disolvente adecuado (por ejemplo, éter dietílico ), enfría a 0 °C usando un baño de hielo, agrega lentamente el DEAD disuelto en THF, luego agita a temperatura ambiente durante varias horas. [2] El alcohol reacciona con la fosfina para crear un buen grupo saliente y luego experimenta una inversión de la estereoquímica en la forma clásica de S N 2 a medida que el nucleófilo lo desplaza. Un subproducto común se produce cuando el azodicarboxilato desplaza al grupo saliente en lugar del nucleófilo deseado. Esto sucede si el nucleófilo no es lo suficientemente ácido ( pKa mayor que 13) o no es lo suficientemente nucleófilo debido a restricciones estéricas o electrónicas. Una variación de esta reacción que utiliza un nucleófilo de nitrógeno se conoce como Fukuyama-Mitsunobu.
Se han publicado varias revisiones. [3] [4] [5] [6] [7]
El mecanismo de reacción de la reacción de Mitsunobu es bastante complejo. La identidad de los intermediarios y las funciones que desempeñan han sido objeto de debate.
Inicialmente, la trifenilfosfina ( 2 ) realiza un ataque nucleofílico sobre el azodicarboxilato de dietilo ( 1 ) produciendo un intermediario betaína 3 , que desprotona el ácido carboxílico ( 4 ) para formar el par iónico 5. La formación del par iónico 5 es muy rápida.
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Se propone que la segunda fase del mecanismo esté centrada en el fósforo, ya que el DEAD se ha convertido en hidrazina. La proporción y la interconversión de los intermediarios 8 – 11 dependen del pKa del ácido carboxílico y de la polaridad del disolvente. [8] [9] [10] Aunque hay varios intermediarios de fósforo, el ataque del anión carboxilato al intermediario 8 es la única vía productiva que forma el producto deseado 12 y óxido de trifenilfosfina ( 13 ).
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La formación del intermediario 8 de oxifosfonio es lenta y se ve facilitada por el alcóxido. Por lo tanto, la velocidad general de la reacción está controlada por la basicidad del carboxilato y la solvatación. [11]
El orden de adición de los reactivos de la reacción de Mitsunobu puede ser importante. Normalmente, se disuelve el alcohol, el ácido carboxílico y la trifenilfosfina en tetrahidrofurano u otro disolvente adecuado (por ejemplo, éter dietílico ), se enfría a 0 °C utilizando un baño de hielo, se añade lentamente el DEAD disuelto en THF y luego se agita a temperatura ambiente durante varias horas. Si esto no tiene éxito, entonces realizar la betaína puede dar mejores resultados. Para preparar la betaína, agregue DEAD a la trifenilfosfina en tetrahidrofurano a 0 °C, seguido de la adición del alcohol y finalmente el ácido. [12]
Además de los ácidos carboxílicos , muchos otros grupos funcionales pueden actuar como nucleófilos . Para que la reacción tenga éxito, el nucleófilo debe tener un pK a menor que 15.
Se han desarrollado varias modificaciones a la combinación original de reactivos para simplificar la separación del producto y evitar la producción de tantos desechos químicos. Una variación de la reacción de Mitsunobu utiliza trifenilfosfina unida a resina y utiliza di- tert -butilazodicarboxilato en lugar de DEAD. La resina de trifenilfosfina oxidada se puede eliminar por filtración, y el subproducto di- tert -butilazodicarboxilato se elimina por tratamiento con ácido trifluoroacético . [18] Bruce H. Lipshutz ha desarrollado una alternativa a DEAD, di-(4-clorobencil)azodicarboxilato (DCAD) donde el subproducto hidrazina se puede eliminar fácilmente por filtración y reciclar de nuevo a DCAD. [19]
También se ha informado de una modificación en la que se puede utilizar DEAD en cantidades catalíticas frente a estequiométricas, sin embargo, este procedimiento requiere el uso de (diacetoxiyodo)benceno estequiométrico para oxidar el subproducto de hidrazina nuevamente a DEAD. [20]
Denton y sus colaboradores han informado sobre una variante redox-neutral de la reacción de Mitsunobu que emplea un catalizador de fósforo (III) para activar el sustrato, asegurando la inversión en el ataque nucleofílico, y utiliza una trampa Dean-Stark para eliminar el subproducto de agua. [21]
Tsunoda et al. han demostrado que se puede combinar la trifenilfosfina y el azodicarboxilato de dietilo en un reactivo: un iluro de fosforano . Tanto el (cianometileno)trimetilfosforano (CMMP, R = Me) como el (cianometileno)tributilfosforano (CMBP, R = Bu) han demostrado ser particularmente eficaces. [22]
El iluro actúa como agente reductor y como base. Los subproductos son acetonitrilo ( 6 ) y óxido de trialquilfosfina ( 8 ).
La reacción de Mitsunobu se ha aplicado en la síntesis de éteres arílicos : [23]
Con estos reactivos particulares la conversión con DEAD falla porque el grupo hidroxilo es débilmente ácido. En su lugar se utiliza la 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP), cuyo intermediario betaína es una base más fuerte. La fosfina es una trifenilfosfina soportada en polímero (PS-PPh3 ) .
La reacción se ha utilizado para sintetizar quinina , colchicina , saraína, morfina , estigmatelina , eudistomina , oseltamivir , estricnina y nufaramina . [24]
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