La tembladera ( / ˈs kr eɪ p i / ) es una enfermedad degenerativa mortal que afecta el sistema nervioso de ovejas y cabras . [1] Es una de varias encefalopatías espongiformes transmisibles (EET) y, como tal, se cree que es causada por un prión . [2] [3] La tembladera se conoce al menos desde 1732 y no parece ser transmisible a los humanos . [4] [5] Sin embargo, se ha descubierto que es transmisible experimentalmente a ratones transgénicos humanizados [6] y primates no humanos. [7]
El nombre scrapie se deriva de uno de los signos clínicos de la enfermedad, en el que los animales afectados raspan compulsivamente su vello contra rocas, árboles o vallas. Al parecer, la enfermedad provoca una sensación de picazón en los animales. Otros signos clínicos incluyen chasquido excesivo de labios , alteración de la marcha y colapso convulsivo. [8]
La tembladera es infecciosa y transmisible entre congéneres , por lo que una de las formas más comunes de contenerla (ya que es incurable) es poner en cuarentena y matar a los afectados. Sin embargo, la tembladera tiende a persistir en las manadas y también puede surgir espontáneamente en manadas que no han tenido casos previos de la enfermedad. El mecanismo de transmisión entre animales y otros aspectos de la biología de la enfermedad se conocen poco y son áreas activas de investigación. Estudios recientes sugieren que los priones pueden transmitirse a través de la orina y persistir en el medio ambiente durante décadas. [9]
La tembladera suele afectar a las ovejas entre los tres y los cinco años de edad. [10] El potencial de transmisión al nacer y por contacto con los tejidos placentarios es evidente. [11]
La enfermedad es de declaración obligatoria en la UE desde 1993, pero a diferencia de la encefalopatía espongiforme bovina (EEB, comúnmente conocida como enfermedad de las vacas locas), en 1999 no había pruebas que sugirieran que la tembladera sea un riesgo para la salud humana. [12] [13] [14] [15] En julio de 2003, un funcionario de la Agencia Canadiense de Inspección de Alimentos dijo que si bien la tembladera aparece todos los años en las granjas canadienses, "Hemos tenido mucha experiencia con la tembladera y nunca ha habido una vínculo entre la tembladera y las enfermedades humanas". [16] A partir de 2004, el USDA no hizo mención de la tembladera en su circular sobre pérdidas por muerte de ovejas y cabras . [17]
Históricamente, la tembladera se consideraba un problema de salud animal. Sin embargo, entre 1996 y 1999, el Comité Asesor de Encefalopatía Espongiforme del Reino Unido consideró el control y la erradicación de la tembladera en el Reino Unido también teniendo en cuenta la salud pública debido a preocupaciones sobre cinco cuestiones: [18]
La tembladera y otras encefalopatías espongiformes transmisibles son causadas por priones . [19] Se determinó que los priones eran el agente infeccioso porque la transmisión es difícil de prevenir con calor, radiación y desinfectantes, el agente no evoca ninguna respuesta inmune detectable y tiene un largo período de incubación de entre 18 meses y 5 años. [20] Se cree que el agente es mucho más pequeño que el virus más pequeño conocido. Los priones se multiplican haciendo que proteínas del mismo tipo normalmente plegadas adopten su forma anormal, que luego hacen lo mismo, en una especie de reacción en cadena. Estas proteínas anormales se acumulan gradualmente en el cuerpo, especialmente en las células nerviosas, que posteriormente mueren.
El modo principal de transmisión es de la madre al cordero a través de la ingestión de líquido placentario o alantoideo. [21] El agente también puede entrar a través de cortes en la piel. Un experimento ha demostrado que los corderos corren el riesgo de infectarse a través de la leche de ovejas infectadas, [22] pero los corderos del experimento también se infectaron entre sí, lo que dificulta la evaluación del riesgo de infección. El experimento no duró lo suficiente como para mostrar si los corderos desarrollaron síntomas, sino simplemente que el prión anormal estaba presente en sus cuerpos.
La patogénesis de la tembladera involucra al sistema linfático. Una vez que el agente se absorbe a través de los intestinos, los priones mal plegados aparecen primero y se acumulan en los ganglios linfáticos, especialmente en las placas de Peyer en el intestino delgado . [23] Finalmente, la infección invade el cerebro, a menudo a través de la médula espinal o el bulbo raquídeo, arrastrándose por el sistema nervioso simpático y parasimpático , respectivamente. [24]
Los cambios son leves al principio; Pueden producirse ligeros cambios de comportamiento y un aumento de los movimientos de masticación. Luego se desarrollan ataxia y signos neurológicos, y las ovejas afectadas luchan por mantenerse al día con el rebaño. [25]
Los signos y efectos de la tembladera suelen aparecer entre 2 y 5 años después de la infección, pero pueden aparecer después. Una vez que se han producido los signos clínicos, las ovejas suelen vivir entre 1 y 6 meses. En algunos casos, pueden vivir más, pero la muerte es una consecuencia inevitable de la enfermedad. Los signos de scrapie varían entre los animales infectados y se desarrollan lentamente. Debido al daño de las células nerviosas causado por la afección, los animales afectados pueden presentar cambios de comportamiento, temblores, prurito e incoordinación locomotora. [26]
Algunas ovejas se rascan excesivamente y muestran parches de pérdida de lana y lesiones en la piel. Rascar a las ovejas en el área de la grupa puede provocar un reflejo de mordisco, que es característico de esta afección. [25]
Los signos de una enfermedad sistémica crónica aparecen más tarde, con pérdida de peso, anorexia, letargo y muerte. [25]
El examen post mortem es importante para el diagnóstico de scrapie. La histología de los tejidos muestra acumulación de priones en el sistema nervioso central, y también se pueden utilizar tinciones inmunohistoquímicas y ELISA para demostrar la proteína.
No hay tratamiento disponible para las ovejas afectadas. [25]
Ahora está disponible una prueba que se realiza tomando una muestra de una pequeña cantidad de tejido linfático del tercer párpado . [27]
En el Reino Unido, en 2001, el ministerio Blair implementó un Plan Nacional contra la tembladera , que fomentó la cría de ovejas que son genéticamente más resistentes a la tembladera. Con esto se pretende reducir eventualmente la incidencia de la enfermedad en la población de ovejas del Reino Unido. [28] [29] La tembladera ocurre en Europa y América del Norte , pero hasta la fecha, Australia y Nueva Zelanda (ambos importantes países productores de ovejas) están libres de tembladera. [30] En 2003, los ganaderos canadienses afectados presionaron al gobierno de Chrétien y a su CFIA para que implementaran su propio plan nacional contra la tembladera. [dieciséis]
Razas como Cheviot y Suffolk son más susceptibles a la tembladera que otras razas. [31] Específicamente, esto está determinado por los genes que codifican las proteínas priónicas naturales. Las ovejas más resistentes tienen un doble conjunto de alelos ARR , mientras que las ovejas con el alelo VRQ son las más susceptibles. [32] Un simple análisis de sangre revela el alelo de la oveja, y muchos países están eliminando activamente el alelo VRQ .
Por temor a una transmisión similar a la de la EEB, muchos países europeos prohibieron algunos productos tradicionales de oveja o cabra elaborados sin extirpar la médula espinal, como el smalahove y el smokie . [33]
En 2010, un equipo de Nueva York describió la detección de PrP Sc incluso cuando inicialmente estaba presente en solo una parte entre cien mil millones (10 −11 ) en el tejido cerebral. El método combina la amplificación con una novedosa tecnología llamada inmunoensayo de fibra óptica envolvente y algunos anticuerpos específicos contra la PrP Sc . La técnica permitió la detección de PrP Sc después de muchos menos ciclos de conversión que los logrados por otras, lo que redujo sustancialmente la posibilidad de artefactos y aceleró el ensayo. Los investigadores también probaron su método en muestras de sangre de ovejas aparentemente sanas que desarrollaron scrapie. Los cerebros de los animales fueron analizados una vez que cualquier síntoma se hizo evidente. Por lo tanto, pudieron comparar los resultados del tejido cerebral y la sangre extraída una vez que los animales mostraron síntomas de las enfermedades, con sangre obtenida anteriormente en la vida de los animales y de animales no infectados. Los resultados mostraron muy claramente que la PrP Sc podía detectarse en la sangre de los animales mucho antes de que aparecieran los síntomas. Después de un mayor desarrollo y pruebas, este método podría ser de gran valor en la vigilancia como prueba de detección de la tembladera en sangre u orina. [34] [35]
Varios estudios han indicado que los priones (PrP SC ), que infectan a ovejas y cabras con la mortal encefalopatía transmisible conocida como scrapie, pueden persistir en el suelo durante años sin perder su actividad patógena. [36] La diseminación de priones al medio ambiente puede ocurrir a partir de varias fuentes: principalmente, placenta infecciosa o líquido amniótico de ovejas y posiblemente contaminación ambiental por saliva o excrementos.
Las pruebas de confirmación de la tembladera solo se pueden lograr aplicando inmunohistoquímica de la proteína priónica asociada a la enfermedad (PrP SC ) a los tejidos recolectados post mortem , incluido el óbex (una estructura del tronco del encéfalo), los ganglios linfáticos retrofaríngeos y la amígdala palatina . En 2008, el USDA aprobó una prueba de diagnóstico en animales vivos, no confirmatoria, para pruebas inmunoquímicas en tejido linfoide derivado de biopsia rectal.
La transmisión natural de la tembladera en el campo parece ocurrir a través del tracto alimentario en la mayoría de los casos, y los rebaños de ovejas libres de tembladera pueden infectarse en pastos donde antes se habían observado brotes de tembladera. Estos hallazgos apuntan a un contagio sostenido en el medio ambiente, especialmente en el suelo. [37]
La concentración de priones en los fluidos del parto no altera la infectividad de los priones. Las hembras y las ovejas infectadas de forma natural o experimental transmiten la infección a los corderos, incluso cuando las placentas tienen poca PrP SC . PrP SC se elimina en un porcentaje mayor en las placentas de ovejas (52–72%) que en la placenta de cabra (5–10%) en ensayos de estudio realizados en el Servicio de Investigación Agrícola del USDA. [38]
Se ha informado de PrP SC detectable en las heces de ovejas tanto en la etapa terminal como en las primeras etapas preclínicas de la enfermedad, lo que sugiere que es probable que los priones se eliminen al medio ambiente durante el curso de la enfermedad. Se podrían postular varias fuentes de priones en las heces, incluida la ingestión ambiental y la deglución de saliva infectada; sin embargo, la fuente más probable es la eliminación del tejido linfoide asociado al intestino . Los animales rumiantes tienen placas de Peyer especializadas que, a lo largo del íleon , suman unos 100.000 folículos, y todos estos podrían infectarse y desprender priones hacia la luz . [39] Se han encontrado priones de scrapie en las placas de Peyer de corderos asintomáticos infectados naturalmente de tan solo cuatro meses de edad.
La ingestión de suelo por parte de ovejas en pastoreo se ha medido en dos tipos de suelo, con dos cargas ganaderas y durante dos temporadas de pastoreo. Los animales ingirieron hasta 400 g de tierra por kg de peso corporal entre mayo y noviembre. Las precipitaciones y la carga ganadera surgieron como factores que influyeron en la ingestión. El efecto del tipo de suelo y el tipo de vegetación fue menos evidente. [46]
El peso promedio de una oveja adulta es de alrededor de 250 libras. [47] Si una oveja adulta comiera 400 g/kg de suelo como lo predijo D. McGrath et al. , entonces la oveja promedio ingeriría alrededor de 45.000 g durante seis meses, o 251 g por día. Suponiendo que el suelo estuviera contaminado con priones (PrP SC ) de heces o fluidos de nacimiento, entonces potencialmente las ovejas se infectarían. La concentración de priones en el suelo es incierta y la concentración no es directamente proporcional a la infectividad. Se ha demostrado que los factores que afectan la infectividad de los priones en el suelo incluyen el tiempo de permanencia en el suelo y la capacidad de unión del suelo.
Para una evaluación detallada del riesgo del suelo contaminado con scrapie, era de gran importancia analizar si la PrP Sc detectable en los extractos del suelo todavía mostraba infectividad oral después de tiempos de incubación de hasta 29 meses. Se realizó un bioensayo con hámsteres sirios alimentando a los animales con suelo contaminado o extractos acuosos de suelo que se habían recolectado después de la incubación del suelo durante 26 y 29 meses, respectivamente. Los hámsteres alimentados con tierra contaminada exhibieron sus primeros síntomas asociados con la tembladera entre dos semanas y seis meses (IC del 95%) después de la primera alimentación. Los hámsteres alcanzaron la etapa terminal de la tembladera entre cinco y 21 meses (IC del 95%) después de la primera alimentación. Esto indicó cantidades sustanciales de infectividad persistente en el suelo que había sido incubado durante 26 y 29 meses. [37] En Islandia, en 1978, se implementó un programa para erradicar la tembladera y se sacrificaron los rebaños afectados , se desinfectaron las instalaciones y se quemaron los establos de las ovejas; Después de dos o tres años, las instalaciones se reabastecieron con corderos de zonas libres de tembladera. Entre 1978 y 2004, la tembladera reapareció en 33 granjas. Se produjeron nueve recurrencias entre 14 y 21 años después del sacrificio como resultado de la contaminación ambiental persistente con PrP Sc . [48]
Se ha demostrado que la capacidad de unión de diferentes tipos de suelo mejora la penetración de enfermedades en una población. El suelo que contiene el mineral arcilloso común montmorillonita (Mte) y caolinita (Kte) se une más eficazmente a los priones que el suelo que contiene cuarzo . [38] La mayor transmisibilidad de los priones adheridos al suelo puede explicar la propagación ambiental de la tembladera a pesar de los bajos niveles vertidos en el medio ambiente. Aún no se ha aclarado el mecanismo por el cual el Mte u otros componentes del suelo mejoran la transmisibilidad de los priones unidos a partículas. La unión de priones a Mte u otros componentes del suelo puede proteger parcialmente a PrP SC de la desnaturalización o proteólisis en el tracto digestivo, permitiendo que se absorba más agente patógeno desde el intestino. La adsorción de PrP Sc en el suelo puede alterar el estado de agregación de la proteína, cambiando la distribución de tamaño hacia partículas de proteína priónica más infecciosas, aumentando así las unidades infecciosas. Para que la enfermedad priónica se transmita mediante la ingestión de suelo contaminado con priones, los priones también deben seguir siendo infecciosos por vía oral de exposición. Investigadores de la Universidad de Wisconsin investigaron la infectividad oral de los priones unidos a Mte y al suelo. Se evaluaron los efectos de la fuente de priones (a través del homogeneizado de cerebro infectado y PrP Sc purificada ) y la dosis sobre la penetrancia (proporción de animales que finalmente exhiben signos clínicos de scrapie) y el período de incubación (tiempo hasta la aparición de los síntomas clínicos). Aproximadamente el 38% de los animales que recibieron por vía oral 200 ng de PrP Sc clarificada y no unida derivada del suelo presentaron síntomas clínicos, con un período de incubación para los animales infectados de 203 a 633 días. Todos los animales que recibieron una dosis oral de una cantidad equivalente de PrP Sc unida a Mte manifestaron síntomas de la enfermedad en 195 a 637 días. Por el contrario, los animales que recibieron por vía oral suelo Mte solo o una décima parte de PrP Sc clarificada sin unir (20 ng) permanecieron asintomáticos durante todo el experimento. Estos datos establecieron que los priones unidos a Mte siguen siendo infecciosos a través de la vía de exposición oral, y que el agente aglutinante Mte aumenta la penetrancia de la enfermedad, mejorando la eficiencia de la transmisión oral. [49]
Exposición a través de ácaros del heno contaminados
"En el caso de la tembladera, la EET arquetípica, que es una enfermedad natural en ovejas y cabras, la enfermedad puede aparecer repentinamente en un rebaño sin ninguna exposición conocida a rebaños infectados (Palsson, 1979). Por último, los campos en Islandia, que estaban dejados vacíos hasta por 3 años después de la destrucción de los rebaños infectados con scrapie, fueron repoblados con ovejas que se sabía que estaban libres de scrapie, y algunas de las ovejas de este último grupo desarrollaron posteriormente scrapie (Palsson, 1979). ha dado resultados similares varias veces en Islandia y en el Reino Unido. En una granja islandesa, los rebaños fueron erradicados tres veces cada vez, la granja se quedó sin ovejas durante 2 años y después de repoblarlas con ovejas libres de scrapie; En algunas áreas, la enfermedad reapareció hace varios años, se sugirió (S Sigurdarson, comunicación personal) que los ácaros del heno serían un buen candidato como vector para la tembladera, lo que llevó a la infección de ratones con muestras de ácaros preparadas a partir de heno obtenido de cinco; Granjas islandesas. Diez de estos 71 ratones enfermaron después de la inyección de preparaciones de ácaros de tres de las cinco granjas (Wisniewski et al, 1996; Rubenstein et al, 1998). Los períodos de incubación oscilaron entre 340 días y 626 días, y estos ratones tenían la forma Prp Sc, resistente a la proteasa, de una glicoproteína codificada por el huésped, PrP c . La forma resistente a proteasas es un marcador de la enfermedad EET (Prusiner, 1991; Parchi et al, 1996). Para algunos de estos ratones clínicamente positivos, el patrón de bandas en el análisis de WB fue único (Wisniewski et al, 1996; Rubenstein et al, 1998)". [50]
Los priones (PrP Sc ) se eliminan de ovejas y cabras en los fluidos del parto, las heces y otros excrementos. La concentración de priones es incierta, pero no es directamente proporcional a la infectividad. Las ovejas ingieren una cantidad considerable de suelo, por lo que el suelo representa un posible reservorio ambiental de priones de scrapie, que pueden persistir en el medio ambiente durante años. La longevidad de los priones y la unión de las partículas del suelo probablemente influyen en la persistencia e infectividad de los priones en el medio ambiente. [51]
Actualmente faltan métodos eficaces para inactivar priones en el suelo y se desconocen en gran medida los efectos de los mecanismos de degradación natural sobre la infectividad de los priones. Se necesita una mejor comprensión de los procesos que afectan la movilidad, persistencia y biodisponibilidad de los priones en el suelo para el manejo de ambientes contaminados con priones. Un sistema para estimar la capacidad de unión de priones del suelo en granjas utilizando un análisis simple del suelo puede permitir una estimación del riesgo de priones en el medio ambiente, y si alterar la unión de priones mediante el uso de enmiendas del suelo puede ayudar a mitigar los priones infecciosos. Los líquenes , específicamente Parmelia sulcata , Cladonia rangiferina y Lobaria pulmonaria , pueden tener potencial para reducir la cantidad de priones porque algunas especies de líquenes contienen proteasas que son prometedoras para descomponer el prión. Se justifica y actualmente se está investigando más trabajo para clonar y caracterizar las proteasas, evaluar sus efectos sobre la infectividad priónica y determinar qué organismo u organismos componentes presentes en los líquenes producen o influyen en la actividad de la proteasa. [52]
El gen priónico que codifica la proteína priónica está altamente conservado en la mayoría de los mamíferos, lo que significa que el gen es similar y está presente en la mayoría de las especies de mamíferos. Se han identificado tres ubicaciones en el gen de la proteína priónica como altamente polimórficas y pueden tener un efecto sobre la susceptibilidad a la tembladera: los codones 136, 154 y 171. [53] El codón 154 no ha mostrado ninguna evidencia de tener un alto efecto sobre la susceptibilidad a la tembladera, pero es lo más probable es que tenga un efecto sobre el tiempo de incubación de la enfermedad. [54] Se cree que los codones 136 y 171 controlan el tiempo de incubación, así como la susceptibilidad de la enfermedad, y son los que el USDA utiliza en su estándar de reproducción. [55] [56] [57] Se ha determinado que el codón 171 es el principal factor genético en la susceptibilidad a la tembladera. [58] [59]
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