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Quinasa 2 dependiente de ciclina

La quinasa 2 dependiente de ciclina , también conocida como proteína quinasa 2 de división celular , o Cdk2, es una enzima que en los humanos está codificada por el gen CDK2 . [5] [6] La proteína codificada por este gen es un miembro de la familia de quinasas dependientes de ciclina de proteínas quinasas Ser/Thr . Esta proteína quinasa es muy similar a los productos genéticos de S. cerevisiae cdc28 y S. pombe cdc2, también conocido como Cdk1 en humanos. Es una subunidad catalítica del complejo quinasa dependiente de ciclina , cuya actividad está restringida a la fase G1-S del ciclo celular , donde las células producen proteínas necesarias para la mitosis y replican su ADN. Esta proteína se asocia y está regulada por las subunidades reguladoras del complejo que incluyen la ciclina E o A. La ciclina E se une a la fase G1 Cdk2, que es necesaria para la transición de la fase G1 a la fase S, mientras que la unión con la ciclina A es necesaria para avanzar a través de la fase S. [7] Su actividad también está regulada por la fosforilación . Se han informado múltiples variantes empalmadas alternativamente y múltiples sitios de inicio de la transcripción de este gen. [8] El papel de esta proteína en la transición G1-S ha sido cuestionado recientemente ya que se informa que las células que carecen de Cdk2 no tienen problemas durante esta transición. [9]

Dispensabilidad en tejido que funciona normalmente.

Los experimentos originales basados ​​en cultivos celulares demostraron la detención del ciclo celular en la transición G1-S resultante de la eliminación de Cdk2. [10] Experimentos posteriores demostraron que las eliminaciones de Cdk2 alargaban la fase G 1 del ciclo celular en fibroblastos de embriones de ratón. Sin embargo, todavía entraron en la fase S después de este período y pudieron completar las fases restantes del ciclo celular. [11] Cuando se eliminó Cdk2 en ratones, los animales permanecieron viables a pesar de una reducción en el tamaño corporal. Sin embargo, se inhibió la función meiótica de ratones machos y hembras. Esto sugiere que Cdk2 no es esencial para el ciclo celular de las células sanas, pero sí para la meiosis y la reproducción. [10] Es probable que las células de ratones knockout para Cdk2 experimenten menos divisiones, lo que contribuye a la reducción del tamaño corporal. Las células germinales también dejan de dividirse en la profase de la meiosis, lo que provoca esterilidad reproductiva. [11] Ahora se cree que Cdk1 compensa muchos aspectos de la eliminación de Cdk2, excepto la función meiótica. [10]

Mecanismo de activación

La quinasa 2 dependiente de ciclina está estructurada en dos lóbulos. El lóbulo que comienza en el extremo N (lóbulo N) contiene muchas láminas beta, mientras que el lóbulo terminal C (lóbulo C) es rico en hélices alfa. [7] Cdk2 es capaz de unirse a muchas ciclinas diferentes, incluidas las ciclinas A, B, E y posiblemente C. [10] Estudios recientes sugieren que Cdk2 se une preferentemente a las ciclinas A y E, mientras que Cdk1 prefiere las ciclinas A y B. [12 ]

Cdk2 (azul) y su compañero de unión, ciclina A (rojo).
Cdk2 (azul) y su compañero de unión, ciclina A (rojo). [13]

Cdk2 se activa cuando una proteína ciclina (ya sea A o E) se une al sitio activo ubicado entre los lóbulos N y C de la quinasa. Debido a la ubicación del sitio activo, las ciclinas asociadas interactúan con ambos lóbulos de Cdk2. Cdk2 contiene una importante hélice alfa ubicada en el lóbulo C de la quinasa, llamada hélice C o hélice PSTAIRE. Las interacciones hidrofóbicas hacen que la hélice C se asocie con otra hélice en la ciclina activadora. La activación induce un cambio conformacional donde la hélice gira y se acerca al lóbulo N. [ cita necesaria ] Esto permite que el ácido glutámico ubicado en la hélice C forme un par de iones con una cadena lateral de lisina cercana. La importancia de este movimiento es que lleva la cadena lateral de Glu 51, que pertenece a una tríada de residuos del sitio catalítico conservados en todas las quinasas eucariotas, al sitio catalítico. Esta tríada (Lys 33, Glu 51 y Asp 145) participa en la orientación del fosfato ATP y la coordinación del magnesio, y se cree que es fundamental para la catálisis. Este cambio conformacional también reubica el bucle de activación en el lóbulo C, revelando el sitio de unión de ATP ahora disponible para nuevas interacciones. Finalmente, el residuo de treonina-160 queda expuesto y fosforilado a medida que el segmento de activación del lóbulo C se desplaza del sitio catalítico y el residuo de treonina ya no está estéricamente impedido. El residuo de treonina fosforilado crea estabilidad en la conformación final de la enzima. Es importante señalar que durante este proceso de activación, las ciclinas que se unen a Cdk2 no sufren ningún cambio conformacional. [14] [7]

Cdk2 (azul) y su compañero de unión ciclina E (naranja). [15]

Papel en la replicación del ADN.

El éxito del proceso de división celular depende de la regulación precisa de los procesos tanto a nivel celular como tisular. Las interacciones complejas entre las proteínas y el ADN dentro de la célula permiten que el ADN genómico pase a las células hijas. Las interacciones entre las células y las proteínas de la matriz extracelular permiten que se incorporen nuevas células a los tejidos existentes. A nivel celular, el proceso está controlado por diferentes niveles de quinasas dependientes de ciclina (Cdks) y sus ciclinas asociadas. Las células utilizan varios puntos de control como medio para retrasar la progresión del ciclo celular hasta que puedan reparar los defectos. [dieciséis]

Cdk2 está activo durante las fases G 1 y S del ciclo celular y, por lo tanto, actúa como control del punto de control de la fase G 1 -S. Antes de la fase G 1 , los niveles de Cdk4 y Cdk6 aumentan junto con la ciclina D. Esto permite la fosforilación parcial de Rb y la activación parcial de E2F al comienzo de la fase G 1 , lo que promueve la síntesis de ciclina E y una mayor actividad de Cdk2. Al final de la fase G 1 , el complejo Cdk2/Ciclina E alcanza su máxima actividad y desempeña un papel importante en el inicio de la fase S. [17] Otras proteínas distintas de Cdk también se vuelven activas durante la transición de fase G 1 -S. Por ejemplo, las proteínas retinoblastoma (Rb) y p27 son fosforiladas por complejos Cdk2-ciclina A/E, desactivándolas por completo. [18] Esto permite que los factores de transcripción E2F expresen genes que promueven la entrada en la fase S donde el ADN se replica antes de la división. [19] [20] [18] Además, NPAT, un sustrato conocido del complejo Cdk2-ciclina E, funciona para activar la transcripción del gen de las histonas cuando se fosforila. [21] Esto aumenta la síntesis de proteínas histonas (el principal componente proteico de la cromatina) y, posteriormente, apoya la etapa de replicación del ADN del ciclo celular. Finalmente, al final de la fase S, el proteasoma de ubiquitina degrada la ciclina E. [11]

Proliferación de células cancerosas

Aunque Cdk2 es mayoritariamente prescindible en el ciclo celular de las células que funcionan normalmente, es fundamental para los procesos de crecimiento anormales de las células cancerosas. El gen CCNE1 produce ciclina E, uno de los dos principales socios de unión a proteínas de Cdk2. La sobreexpresión de CCNE1 ocurre en muchas células tumorales, lo que hace que las células se vuelvan dependientes de Cdk2 y ciclina E. [12] La actividad anormal de la ciclina E también se observa en cánceres de mama, pulmón, colorrectal, gástrico y óseo, así como en leucemia y linfoma. [17] Asimismo, la expresión anormal de ciclina A2 se asocia con inestabilidad cromosómica y proliferación tumoral, mientras que la inhibición conduce a una disminución del crecimiento tumoral. [22] Por lo tanto, CDK2 y sus socios de unión a ciclina representan posibles objetivos terapéuticos para nuevas terapias contra el cáncer. [12] Los modelos preclínicos han demostrado un éxito preliminar en la limitación del crecimiento tumoral y también se ha observado que reducen los efectos secundarios de los medicamentos de quimioterapia actuales. [23] [24] [25]

La identificación de inhibidores selectivos de Cdk2 es difícil debido a la extrema similitud entre los sitios activos de Cdk2 y otras Cdk, especialmente Cdk1. [12] Cdk1 es la única quinasa dependiente de ciclina esencial en el ciclo celular, y la inhibición podría provocar efectos secundarios no deseados. [26] La mayoría de los candidatos a inhibidores de CDK2 se dirigen al sitio de unión de ATP y se pueden dividir en dos subclases principales: tipo I y tipo II. Los inhibidores de tipo I se dirigen competitivamente al sitio de unión de ATP en su estado activo. Los inhibidores de tipo II se dirigen a CDK2 en su estado libre, ya sea ocupando el sitio de unión de ATP o la bolsa hidrofóbica dentro de la quinasa. Se cree que los inhibidores de tipo II son más selectivos. [24] Recientemente, la disponibilidad de nuevas estructuras cristalinas de CDK condujo a la identificación de un posible sitio de unión alostérico cerca de la hélice C. Los inhibidores de este sitio alostérico se clasifican como inhibidores de tipo III. [27] Otro posible objetivo es el bucle en T de CDK2. Cuando la ciclina A se une a CDK2, el lóbulo N-terminal gira para activar el sitio de unión de ATP y cambiar la posición del bucle de activación, llamado bucle T. [28]

Inhibidores

La interpretación de simulaciones dinámicas y estudios de energía libre de unión revelaron que el Ligando2 (de 17 compuestos de benzosubereno (PBS) fusionados con pirrolona sintetizados internamente) tiene una energía libre estable y equivalente a los inhibidores de Flavopiridol, SU9516 y CVT-313. Ligando2 examinado como un inhibidor selectivo de CDK2 sin unión fuera del objetivo (CDK1 y CDK9) en función de la eficiencia del ligando y la afinidad de unión. [29]

Resumen gráfico de CDK2 [29]


Los inhibidores de CDK conocidos son p21Cip1 ( CDKN1A ) y p27Kip1 ( CDKN1B ). [30]

Los fármacos que inhiben Cdk2 y detienen el ciclo celular, como GW8510 y el fármaco experimental contra el cáncer seliciclib , pueden reducir la sensibilidad del epitelio a muchos agentes antitumorales activos en el ciclo celular y, por lo tanto, representan una estrategia para la prevención de la alopecia inducida por la quimioterapia . [31]

El éster metílico del ácido rosmarínico es un inhibidor de Cdk2 de origen vegetal, que se ha demostrado que suprime la proliferación de células del músculo liso vascular y reduce la formación de neoíntima en un modelo de reestenosis en ratones . [32]

Consulte también la galería de PDB a continuación que muestra interacciones con muchos inhibidores (incluido Purvalanol B)

Regulación genética

En los tipos de células melanocíticas , la expresión del gen CDK2 está regulada por el factor de transcripción asociado a la microftalmia . [33] [34]

Interacciones

Se ha demostrado que la quinasa 2 dependiente de ciclina interactúa con:

"Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis ".

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