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CDKN1B

El inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 1B ( p27 Kip1 ) es un inhibidor enzimático que en humanos está codificado por el gen CDKN1B . [5] Codifica una proteína que pertenece a la familia Cip/Kip de proteínas inhibidoras de la quinasa dependiente de ciclina (Cdk). La proteína codificada se une y previene la activación de los complejos ciclina E - CDK2 o ciclina D - CDK4 y, por lo tanto, controla la progresión del ciclo celular en G1. A menudo se la conoce como proteína inhibidora del ciclo celular porque su función principal es detener o ralentizar el ciclo de división celular .

Función

El gen p27 Kip1 tiene una secuencia de ADN similar a otros miembros de la familia "Cip/Kip" que incluyen los genes p21 Cip1/Waf1 y p57 Kip2 . Además de esta similitud estructural, las proteínas "Cip/Kip" comparten la característica funcional de poder unirse a varias clases diferentes de moléculas de ciclina y Cdk. Por ejemplo, p27 Kip1 se une a la ciclina D sola o cuando forma un complejo con su subunidad catalítica CDK4 . Al hacerlo, p27 Kip1 inhibe la actividad catalítica de Cdk4, lo que significa que evita que Cdk4 agregue residuos de fosfato a su sustrato principal , la proteína del retinoblastoma ( pRb ). Los niveles elevados de la proteína p27 Kip1 generalmente hacen que las células se detengan en la fase G1 del ciclo celular. Asimismo, p27 Kip1 es capaz de unirse a otras proteínas Cdk cuando forma complejos con subunidades de ciclina como Ciclina E / Cdk2 y Ciclina A / Cdk2 . [6]

Regulación

En general, los factores de crecimiento extracelular que promueven la división celular reducen la transcripción y traducción de p27 Kip1 . Además, el aumento de la síntesis de CDk4,6/ciclina D provoca la unión de p27 a este complejo, impidiendo que se una al complejo CDk2/ciclina E. Además, un complejo activo CDK2/ciclina E fosforilará p27 y marcará p27 para su ubiquitinación. [7] Una mutación de este gen puede provocar la pérdida de control sobre el ciclo celular y provocar una proliferación celular descontrolada. [8] [9] [10] Se ha observado pérdida de la expresión de p27 en carcinomas mamarios caninos metastásicos. [11] [12] [13] Se ha sugerido que la disminución de la señalización de TGF-beta causa la pérdida de la expresión de p27 en este tipo de tumor. [14]

Se ha encontrado un elemento regulador cis estructurado en la UTR 5' del ARNm de P27 , donde se cree que regula la traducción en relación con la progresión del ciclo celular . [15]

La regulación de P27 se logra mediante dos mecanismos diferentes. En el primero, su concentración cambia según las tasas individuales de transcripción, traducción y proteólisis. P27 también se puede regular cambiando su ubicación subcelular [16] Ambos mecanismos actúan para reducir los niveles de p27, lo que permite la activación de Cdk1 y Cdk2, y que la célula comience a progresar a través del ciclo celular.

Transcripción

La transcripción del gen CDKN1B es activada por proteínas de la familia Forkhead box clase O (FoxO) que también actúan en sentido descendente para promover la localización nuclear de p27 y disminuir los niveles de la subunidad 5 de COP9 (COPS5), que ayuda en la degradación de p27. [17] FoxO activa la transcripción de p27 en respuesta a citocinas, proteínas de leucemia promielocítica y señalización nuclear de Akt. [17] La ​​transcripción de P27 también se ha relacionado con otro gen supresor de tumores, MEN1, en las células de los islotes pancreáticos, donde promueve la expresión de CDKN1B. [17]

Traducción

La traducción de CDKN1B alcanza su máximo durante la inactividad y principios de G1. [17] La ​​traducción está regulada por la proteína de unión al tracto de polipirimidina (PTB), ELAVL1, ELAVL4 y microARN. [17] PTB actúa uniendo CDKN1b IRES para aumentar la traducción y cuando los niveles de PTB disminuyen, la fase G1 se acorta. [17] ELAVL1 y ELAVL4 también se unen a CDKN1B IRES, pero lo hacen para disminuir la traducción y, por lo tanto, el agotamiento de cualquiera de ellos da como resultado la detención de G1. [17]

proteólisis

La degradación de la proteína p27 se produce cuando las células salen de la inactividad y entran en G1. [17] Los niveles de proteína continúan cayendo rápidamente a medida que la célula continúa a través de G1 y entra en la fase S. Uno de los mecanismos más comprendidos para la proteólisis de p27 es la poliubiquitilación de p27 por la proteína 1 (Skp1) y 2 (Skp2) asociada a la quinasa SCF SKP2 . [17] SKP1 y Skp2 degradan p27 después de haber sido fosforilada en la treonina 187 (Thr187) activando la ciclina E o la ciclina A-CDK2. Skp2 es el principal responsable de la degradación de los niveles de p27 que continúa durante la fase S. [18] Sin embargo, rara vez se expresa en G1 temprano, donde los niveles de p27 comienzan a disminuir. Durante la proteólisis temprana de G1, p27 está regulada por el complejo promotor de ubiquitilación (KPC) de KIP1 que se une a su dominio inhibidor CDK. [19] P27 también tiene tres tirosinas inhibidas por Cdk en los residuos 74, 88 y 89. [17] De estos, Tyr74 es de especial interés porque es específico de los inhibidores de tipo p27. [17]

Exportación nuclear

Como alternativa al método de regulación proteolítica, transcripción y traducción, los niveles de p27 también se pueden cambiar exportando p27 al citoplasma. Esto ocurre cuando p27 se fosforila en Ser(10), lo que permite que CRM1, una proteína portadora de exportación nuclear, se una y elimine p27 del núcleo. [20] Una vez que p27 se excluye del núcleo, no puede inhibir el crecimiento de la célula. En el citoplasma puede degradarse por completo o retenerse. [16] Este paso ocurre muy temprano cuando la célula sale de la fase de reposo y, por lo tanto, es independiente de la degradación de p27 por Skp2. [20]

Regulación de microARN

Debido a que los niveles de p27 pueden moderarse a nivel traduccional, se ha propuesto que p27 pueda regularse mediante miARN. Investigaciones recientes han sugerido que tanto miR-221 como miR-222 controlan los niveles de p27, aunque las vías no se comprenden bien. [dieciséis]

Papel en el cáncer

Proliferación

p27 se considera un supresor de tumores debido a su función como regulador del ciclo celular. [17] En los cánceres, a menudo se inactiva mediante una síntesis deficiente, una degradación acelerada o una mala localización. [17] La ​​inactivación de p27 generalmente se logra después de la transcripción mediante la activación oncogénica de varias vías, incluido el receptor tirosina quinasa (RTK), la fosfatilidilinositol 3-quinasa (PI3K), el SRC o la proteína quinasa activada por mitógeno Ras (MAPK). [17] Estos actúan para acelerar la proteólisis de la proteína p27 y permiten que la célula cancerosa experimente una división rápida y una proliferación incontrolada. [17] Cuando p27 es fosforilada por Src en la tirosina 74 u 88, deja de inhibir la ciclinaE-cdk2. [21] También se demostró que Src reduce la vida media de p27, lo que significa que se degrada más rápido. [21] Se sabe que muchos cánceres epiteliales sobreexpresan EGFR, que desempeña un papel en la proteólisis de p27 y en la proteólisis impulsada por Ras. [17] Los cánceres no epiteliales utilizan diferentes vías para inactivar p27. [17] Muchas células cancerosas también regulan positivamente Skp2, que se sabe que desempeña un papel activo en la proteólisis de p27. [18] Como resultado, Skp2 está inversamente relacionado con los niveles de p27 y se correlaciona directamente con el grado del tumor en muchas neoplasias malignas. [18]

Metástasis

En las células cancerosas, p27 también puede estar mal localizada en el citoplasma para facilitar la metástasis. Los mecanismos por los que actúa sobre la motilidad difieren entre cánceres. En las células del carcinoma hepatocelular, p27 se co-localiza con fibras de actina para actuar sobre la GTPasa Rac e inducir la migración celular. [22] En el cáncer de mama, la p27 citoplásmica redujo la actividad de RHOA, lo que aumentó la propensión de la célula a la motilidad. [23]

Este papel de p27 puede indicar por qué las células cancerosas rara vez inactivan o eliminan completamente p27. Al retener p27 en cierta capacidad, puede exportarse al citoplasma durante la tumorigénesis y manipularse para ayudar en la metástasis. Se demostró que el 70% de los melanomas metastásicos exhibían p27 citoplásmico, mientras que en los melanomas benignos la p27 permanecía localizada en el núcleo. [24] P27 se pierde en el citoplasma por las vías MAP2K, Ras y Akt, aunque los mecanismos no se comprenden del todo. [25] [26] [27] Además, se ha demostrado que la fosforilación de p27 en T198 por RSK1 localiza incorrectamente p27 en el citoplasma e inhibe la vía RhoA. [28] Debido a que la inhibición de RhoA produce una disminución tanto en las fibras de estrés como en la adhesión focal, la motilidad celular aumenta. [29] P27 también se puede exportar al citoplasma mediante la activación oncogénica de la vía P13K. [29] Por lo tanto, la mala localización de p27 en el citoplasma de las células cancerosas les permite proliferar sin control y proporciona una mayor motilidad.

A diferencia de estos resultados, también se ha demostrado que p27 es un inhibidor de la migración en células de sarcoma. [30] En estas células, p27 se une a la estatmina, lo que evita que la estatmina se una a la tubulina y, por lo tanto, aumenta la polimerización de los microtúbulos y disminuye la motilidad celular. [30]

Regulación de microARN

Los estudios de varias líneas celulares, incluidas líneas celulares de glioblastoma , tres líneas celulares de cáncer de próstata y una línea celular de tumor de mama, mostraron que la supresión de la expresión de miR-221 y miR-22 resultó en una detención del crecimiento de G1 dependiente de p27 [16] Luego, cuando p27 fue derribado , el crecimiento celular se reanudó, lo que indica un papel importante para la p27 regulada por miARN. [16] Los estudios en pacientes han demostrado una correlación inversa entre los niveles de proteína miR-221 y 22 y p27. Además, el tejido sano cercano mostró una alta expresión de la proteína p27, mientras que las concentraciones de miR-221 y 22 fueron bajas. [dieciséis]

Regulación en cánceres específicos.

En la mayoría de los cánceres, los niveles reducidos de p27 nuclear se correlacionan con un mayor tamaño del tumor, un mayor grado del tumor y una mayor propensión a la metástasis. Sin embargo, los mecanismos por los cuales se regulan los niveles de p27 varían según el cáncer.

Mama

En el cáncer de mama, se ha demostrado que la activación de Src se correlaciona con niveles bajos de p27 [21]. Los cánceres de mama que tenían receptores de estrógeno negativos y receptores de progesterona negativos tenían más probabilidades de mostrar niveles bajos de p27 y más probabilidades de tener un grado tumoral alto. [21] De manera similar, los pacientes con cáncer de mama con mutaciones BRCA1/2 tenían más probabilidades de tener niveles bajos de p27. [31]

Próstata

Una mutación en el gen CDKN1B se ha relacionado con un mayor riesgo de cáncer de próstata hereditario en humanos. [32]

Neoplasia endocrina múltiple

Se han reportado mutaciones en el gen CDKN1B en familias afectadas por el desarrollo de hiperparatiroidismo primario y adenomas hipofisarios , y se ha clasificado MEN4 ( neoplasia endocrina múltiple , tipo 4). Se han recomendado pruebas para detectar mutaciones CDKN1B en pacientes con sospecha de MEN, en quienes las pruebas previas para la mutación MEN1/RET, más común, son negativas. [33]

Significación clínica

Valor pronóstico

Varios estudios han demostrado que los niveles reducidos de p27 indican un peor pronóstico para el paciente. [17] Sin embargo, debido a las funciones duales y contrastantes que desempeña p27 en el cáncer (como inhibidor del crecimiento y como mecanismo de metástasis), los niveles bajos de p27 pueden demostrar que un cáncer no es agresivo y seguirá siendo benigno. [17] En el cáncer de ovario, los tumores p27 negativos progresaron en 23 meses en comparación con 85 meses en los tumores p27 positivos y, por lo tanto, podrían usarse como marcador de pronóstico. [34] Estudios similares han correlacionado niveles bajos de p27 con un peor pronóstico en el cáncer de mama. [35] Se demostró que los carcinomas colorrectales que carecían de p27 tenían una mayor proteólisis específica de p27 y una mediana de supervivencia de solo 69 meses en comparación con 151 meses para los pacientes con niveles altos o normales de p27. [36] Los autores propusieron que los médicos podrían utilizar niveles específicos de p27 del paciente para determinar quién se beneficiaría de la terapia adyuvante. [36] Se observaron correlaciones similares en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, [37] aquellos con cáncer de colon, [37] y próstata. [38]

Hasta ahora, los estudios sólo han evaluado el valor pronóstico de p27 de forma retrospectiva y no se ha establecido un sistema de puntuación estandarizado. [17] Sin embargo, se ha propuesto que los médicos deberían evaluar los niveles de p27 de un paciente para determinar si responderán a ciertas quimiotoxinas que se dirigen a tumores de rápido crecimiento donde los niveles de p27 son bajos. [17] O, por el contrario, si se descubre que los niveles de p27 son altos en el cáncer de un paciente, su riesgo de metástasis es mayor y el médico puede tomar una decisión informada sobre su plan de tratamiento. [17] Debido a que los niveles de p27 se controlan postranscripcionalmente, se pueden utilizar encuestas proteómicas para establecer y monitorear los niveles individuales de un paciente, lo que ayuda en el futuro de la medicina individualizada.

Se ha demostrado que los siguientes cánceres tienen una correlación inversa con la expresión y el pronóstico de p27: orofaringolaríngeo, esófago, gástrico, colon, pulmón, melanoma, glioma, cáncer de mama, próstata, linfoma y leucemia. [18]

Correlación con la respuesta al tratamiento.

P27 también puede permitir a los médicos seleccionar mejor un tratamiento adecuado para un paciente. Por ejemplo, los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas que fueron tratados con quimioterapia basada en platino mostraron una supervivencia reducida si tenían niveles bajos de p27. [39] De manera similar, los niveles bajos de p27 se correlacionaron con malos resultados de la quimioterapia adyuvante en pacientes con cáncer de mama. [40]

Valor como diana terapéutica

P27 se ha explorado como un objetivo potencial para la terapia contra el cáncer porque sus niveles están altamente correlacionados con el pronóstico del paciente. [41] Esto es cierto para un amplio espectro de cánceres, incluidos colon, mama, próstata, pulmón, hígado, estómago y vejiga. [41]

Uso de microARN para terapia.

Debido al papel que desempeñan los miARN en la regulación de p27, se están realizando investigaciones para determinar si los antagomiR que bloquean la actividad de los miR221 y 222 y permiten que se produzca la inhibición del crecimiento de las células p27 podrían actuar como fármacos terapéuticos contra el cáncer. [dieciséis]

Papel en la regeneración

La eliminación de CDKN1B estimula la regeneración de las células ciliadas cocleares en ratones. Dado que CDKN1B impide que las células entren en el ciclo celular , la inhibición de la proteína podría provocar el reingreso y la posterior división. En los mamíferos donde normalmente no se produce la regeneración de las células ciliadas cocleares, esta inhibición podría ayudar a que vuelvan a crecer células dañadas que de otro modo serían incapaces de proliferar. De hecho, cuando el gen CDKN1B se altera en ratones adultos, las células ciliadas del órgano de Corti proliferan, mientras que las de los ratones de control no lo hacen. La falta de expresión de CDKN1B parece liberar a las células ciliadas de la detención natural del ciclo celular. [42] [43] Debido a que la muerte de las células ciliadas en la cóclea humana es una de las principales causas de pérdida auditiva , la proteína CDKN1B podría ser un factor importante en el tratamiento clínico de la sordera .

Interacciones

Se ha demostrado que CDKN1B interactúa con:

"Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis ".

Ver también

Referencias

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