La neoplasia endocrina múltiple (abreviada MEN ) es una afección que abarca varios síndromes distintos que presentan tumores de glándulas endocrinas , cada uno con su propio patrón característico. En algunos casos, los tumores son malignos, en otros, benignos. Los tumores benignos o malignos de tejidos no endocrinos se presentan como componentes de algunos de estos síndromes tumorales.
Los síndromes MEN se heredan como trastornos autosómicos dominantes . [1]
Aunque no se clasifican oficialmente como síndromes de neoplasia endocrina múltiple, la enfermedad de Von Hippel-Lindau [2] y el complejo de Carney [3] son otros dos síndromes de tumores endocrinos autosómicos dominantes con características que se superponen a las características clínicas de los síndromes MEN. Aunque no se transmite en la línea germinal, el síndrome de McCune-Albright es un trastorno genético caracterizado por características neoplásicas endocrinas que involucran glándulas endocrinas que se superponen con las involucradas en MEN1 o MEN2. [4]
Los porcentajes en la siguiente tabla se refieren al porcentaje de personas con el tipo NEM que desarrollan el tipo de neoplasia.
*- de pacientes con MEN1 y gastrinoma
FMTC = cáncer medular de tiroides familiar
MEN 2B a veces se conoce como MEN 3 y la designación varía según la institución (consulte www.ClinicalReview.com). Aunque se han propuesto una variedad de epónimos adicionales para MEN2B (p. ej., síndrome de Williams-Pollock, síndrome de Gorlin-Vickers y síndrome de Wagenmann-Froboese), ninguno ganó suficiente fuerza como para merecer un uso continuo y, de hecho, están prácticamente abandonados en el ámbito médico. literatura. Otro informe inicial fue el de Schimke et al. en 1968. [14]
OMIM también incluye una cuarta forma de neoplasia endocrina múltiple ("MEN4"), asociada con CDKN1B . [15] Se cree que la presentación se superpone a la de MEN1 y MEN2. [dieciséis]
El gen MEN1 consta de diez exones, que abarcan aproximadamente 10 kb, y codifica una proteína de 610 aminoácidos llamada menina. El primer exón y la última parte del exón 10 no están traducidos. El transcrito principal de 2,8 kb se ha descrito en una gran variedad de tejidos humanos (páncreas, timo, glándulas suprarrenales, tiroides, testículos, leucocitos, corazón, cerebro, pulmón, músculo, intestino delgado, hígado y riñón); Se ha detectado una transcripción adicional de aproximadamente 4 kb en el páncreas y el timo, lo que sugiere un empalme alternativo específico del tejido. [17]
La menina es una proteína nuclear de 610 aminoácidos (67 Kda), altamente conservada de ratón (98%), rata (97%) y, más distantemente, pez cebra (75%) y Drosophila (47%) (47-51). Las secuencias de aminoácidos de MEN1 humana y de ratón comparten un 95,8% de identidad y un 98,4% de similitud. El análisis de la secuencia de aminoácidos de la menina no reveló homologías con ninguna otra proteína, motivo de secuencia o péptido señal conocido de humanos o mamíferos. La ausencia de homología significativa con cualquier otra proteína complica los esfuerzos por dilucidar las funciones de la menina. [ cita necesaria ]
MEN1 sigue el modelo de “dos resultados” de Knudson para la carcinogénesis de genes supresores de tumores (30). El primer golpe es una mutación heterocigótica de la línea germinal MEN1 , heredada de uno de los padres (casos familiares) o desarrollada en una etapa embrionaria temprana (casos esporádicos) y presente en todas las células al nacer. El segundo golpe es una mutación somática de MEN1, generalmente una deleción grande, que ocurre en la célula endocrina predispuesta como pérdida del alelo de tipo salvaje restante y brinda a las células la ventaja de supervivencia necesaria para el desarrollo del tumor. [17]
A continuación se muestra un mnemotécnico útil para recordar las neoplasias asociadas: [ cita necesaria ]
MEN I (3 Ps) - Hipófisis, Paratiroides, Páncreas
MEN IIa (2Ps, 1M) - Feocromocitoma , Paratiroides, Ca de tiroides medular
MEN IIb (1P, 2Ms) - Feocromocitoma, Ca de tiroides medular, hábito marfanoide /neuroma de la mucosa
Las mutaciones del gen MEN1 se pueden identificar en 70 a 95% de los pacientes con MEN1 y en aproximadamente 20% de los casos de hiperparatiroidismo familiar aislado. Casi todos los pacientes son heterocigotos para mutaciones. Se ha identificado una familia afectada con individuos tanto homocigotos como heterocigotos para mutaciones MEN1. En esta familia, no hubo diferencias en la historia de la enfermedad entre los portadores de mutaciones homocigotos y heterocigotos. [17]
El 50% de los pacientes desarrolla signos y síntomas a los 20 años de edad y más del 95% presenta síntomas a los 40 años. Existe una variabilidad intra e interfamiliar significativa en la edad de aparición, la gravedad de la enfermedad y los tipos de tumores. A pesar de numerosos estudios, no se han establecido correlaciones genotipo-fenotipo, lo que sugiere que modificadores genéticos y ambientales desconocidos están involucrados en la expresión del fenotipo MEN1. [18]
La neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1) es un raro síndrome de cáncer endocrino hereditario caracterizado principalmente por tumores de las glándulas paratiroides (95 % de los casos), del tracto endocrino gastroenteropancreático (GEP) (30 a 80 % de los casos) y de la hipófisis anterior (15 –90% de los casos). [19] También se producen otras neoplasias endocrinas y no endocrinas, incluidos tumores adrenocorticales y de tiroides, lipomas viscerales y cutáneos, meningiomas, angiofibromas y colagenomas faciales, y carcinoides tímicos, gástricos y bronquiales. El fenotipo de MEN1 es amplio y se han descrito más de 20 combinaciones diferentes de manifestaciones endocrinas y no endocrinas. Se debe sospechar MEN1 en pacientes con endocrinopatía de dos de los tres órganos afectados característicos, o con endocrinopatía de uno de estos órganos más un familiar de primer grado afectado por el síndrome MEN1. [ cita necesaria ]
Los pacientes con MEN1 suelen tener antecedentes familiares de MEN1. La herencia es autosómica dominante; cualquier padre afectado tiene un 50% de posibilidades de transmitir la enfermedad a su descendencia. Las mutaciones del gen MEN1 se pueden identificar en 70 a 95% de los pacientes con MEN1. [20]
Muchos tumores endocrinos en MEN1 son benignos y causan síntomas por sobreproducción de hormonas o efectos de masa locales, mientras que otros tumores MEN1 se asocian con un riesgo elevado de malignidad. Aproximadamente un tercio de los pacientes afectados por MEN1 morirán prematuramente a causa de un cáncer relacionado con MEN1 o una neoplasia maligna asociada. Los gastrinomas enteropancreáticos y los carcinoides tímicos y bronquiales son la principal causa de morbilidad y mortalidad. En consecuencia, la edad promedio de muerte en personas con MEN1 no tratadas es significativamente menor (55,4 años para hombres y 46,8 años para mujeres) que la de la población general. [ cita necesaria ]
El grupo de Directrices internacionales para el diagnóstico y el tratamiento de los síndromes MEN ha sugerido un programa de vigilancia recomendado para la neoplasia endocrina múltiple tipo 1. [21]
En 1903 Erdheim describió el caso de un paciente acromegálico con un adenoma hipofisario y tres glándulas paratiroides agrandadas. [ cita necesaria ]
En 1953 Underdahl et al. informaron una serie de casos de 8 pacientes con un síndrome de adenomas de hipófisis, paratiroides y de islotes pancreáticos. [ cita necesaria ]
En 1954 Wermer observó que este síndrome se transmitía como un rasgo dominante. [ cita necesaria ]
En 1959, Hazard et al. describió el carcinoma medular (sólido) de tiroides. [ cita necesaria ]
En 1961, Sipple describió una combinación de feocromocitoma, carcinoma medular de tiroides y adenoma de paratiroides. [ cita necesaria ]
En 1966 Williams et al. describieron la combinación de neuromas mucosos, feocromocitoma y carcinoma medular de tiroides. [ cita necesaria ]
En 1968 Steiner et al. introdujo el término "neoplasias endocrinas múltiples" (MEN) para describir trastornos que presentan combinaciones de tumores endocrinos y propuso los términos 'síndrome de Wermer' para MEN 1 y 'síndrome de Sipple' para MEN 2. [ cita necesaria ]
En 1974, Sizemore et al. demostraron que la categoría MEN 2 incluía dos grupos de pacientes con CMT y feocromocitoma: uno con enfermedad paratiroidea y apariencia normal (MEN 2A) y otro sin enfermedad paratiroidea pero con neuromas mucosos y anomalías mesodérmicas (MEN 2B). [ cita necesaria ]
En 1988, el locus MEN1 fue asignado al cromosoma 11 (11q13).
En 1993, Lois Mulligan, que trabajaba en el laboratorio de Bruce Ponder en Cambridge, demostró que las mutaciones en el oncogén RET eran la causa de MEN 2A. [22]
En 1998 se clonó el gen MEN1. [23]
Los nombres más antiguos, " adenomas endocrinos múltiples " y " adenomatosis endocrina múltiple " (MEA), han sido reemplazados por la terminología actual. [ cita necesaria ]
El término neoplasias endocrinas múltiples se utiliza cuando dos o más tipos de tumores endocrinos, que se sabe que ocurren como parte de uno de los síndromes MEN definidos, ocurren en un solo paciente y hay evidencia de una mutación causal o transmisión hereditaria. La presencia de dos o más tipos de tumores en un solo paciente no designa automáticamente que ese individuo tenga MEN porque existe una pequeña posibilidad estadística de que el desarrollo de dos tumores "esporádicos" que ocurren en uno de los síndromes de MEN pueda ocurrir por casualidad. [ cita necesaria ]
El término "neoplasia endocrina múltiple" se introdujo en 1968, pero las descripciones de la afección se remontan a 1903. [24]
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