El cloranfenicol es un antibiótico útil para el tratamiento de varias infecciones bacterianas . [5] Esto incluye su uso como ungüento oftálmico para tratar la conjuntivitis . [6] Por vía oral o por inyección en una vena , se utiliza para tratar la meningitis , la peste , el cólera y la fiebre tifoidea . [5] Su uso por vía oral o por inyección solo se recomienda cuando no se pueden utilizar antibióticos más seguros. [5] Se recomienda controlar los niveles sanguíneos del medicamento y los niveles de células sanguíneas cada dos días durante el tratamiento. [5]
Los efectos secundarios comunes incluyen supresión de la médula ósea , náuseas y diarrea. [5] La supresión de la médula ósea puede provocar la muerte. [5] Para reducir el riesgo de efectos secundarios, la duración del tratamiento debe ser lo más corta posible. [5] Las personas con problemas de hígado o riñón pueden necesitar dosis más bajas. [5] En los bebés pequeños, puede ocurrir una afección conocida como síndrome del bebé gris que resulta en un estómago hinchado y presión arterial baja . [5] Por lo general, no se recomienda su uso cerca del final del embarazo y durante la lactancia. [7] El cloranfenicol es un antibiótico de amplio espectro que generalmente detiene el crecimiento bacteriano al detener la producción de proteínas. [5]
En los países de bajos ingresos, la OMS ya no recomienda únicamente el cloranfenicol como primera línea para tratar la meningitis, pero reconoce que puede utilizarse con precaución si no hay alternativas disponibles. [10]
Durante la última década, el cloranfenicol ha sido reevaluado como un antiguo agente con potencial contra infecciones sistémicas causadas por microorganismos grampositivos resistentes a múltiples fármacos (incluidos los enterococos resistentes a la vancomicina). Los datos in vitro han demostrado una actividad contra la mayoría (> 80%) de las cepas de E. faecium resistentes a la vancomicina . [11]
En el contexto de la prevención de la endoftalmitis , una complicación de la cirugía de cataratas , una revisión sistemática de 2017 encontró evidencia moderada de que el uso de gotas oftálmicas de cloranfenicol además de una inyección de antibióticos ( cefuroxima o penicilina ) probablemente reducirá el riesgo de endoftalmitis, en comparación con gotas oftálmicas o inyecciones de antibióticos solos. [12]
Espectro
El cloranfenicol tiene un amplio espectro de actividad y ha sido eficaz en el tratamiento de infecciones oculares como conjuntivitis, blefaritis , etc., causadas por una serie de bacterias, entre ellas Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae y Escherichia coli . No es eficaz contra Pseudomonas aeruginosa . Los siguientes datos de susceptibilidad representan la concentración inhibitoria mínima para algunos organismos de importancia médica. [13]
Escherichia coli : 0,015 – 10 000 μg/ml
Staphylococcus aureus : 0,06 – 128 μg/ml
Streptococcus pneumoniae : 2 – 16 μg/ml
Cada una de estas concentraciones depende de la cepa bacteriana a la que se dirige. Algunas cepas de E. coli , por ejemplo, muestran una aparición espontánea de resistencia al cloranfenicol. [14] [15]
Resistencia
Se conocen tres mecanismos de resistencia al cloranfenicol: permeabilidad reducida de la membrana, mutación de la subunidad ribosómica 50S y elaboración de cloranfenicol acetiltransferasa. Es fácil seleccionar la permeabilidad reducida de la membrana al cloranfenicol in vitro mediante el paso en serie de bacterias, y este es el mecanismo más común de resistencia de bajo nivel al cloranfenicol. La resistencia de alto nivel la confiere el gen cat ; [16] este gen codifica una enzima llamada cloranfenicol acetiltransferasa , que inactiva el cloranfenicol mediante la unión covalente de uno o dos grupos acetilo , derivados de la acetil -S -coenzima A, a los grupos hidroxilo de la molécula de cloranfenicol. La acetilación impide que el cloranfenicol se una al ribosoma. Las mutaciones que confieren resistencia de la subunidad ribosómica 50S son raras. [ cita médica necesaria ]
Se conocen otros genes de resistencia además del gato , como la cloranfenicol hidrolasa, [18] y la cloranfenicol fosfotransferasa. [19]
Efectos adversos
Anemia aplásica
El efecto secundario más grave del tratamiento con cloranfenicol es la anemia aplásica (AA) . Este efecto es poco frecuente, pero a veces mortal. El riesgo de AA es lo suficientemente alto como para que se deban considerar seriamente alternativas. Hay tratamientos disponibles, pero caros. No existe forma de predecir quién puede o no sufrir este efecto secundario. El efecto suele aparecer semanas o meses después de haber interrumpido el tratamiento, y puede estar implicada una predisposición genética. No se sabe si el control del hemograma de los pacientes puede prevenir el desarrollo de anemia aplásica, pero se recomienda a los pacientes que se hagan un hemograma de referencia y un hemograma repetido cada pocos días mientras estén en tratamiento. [20] Se debe suspender el cloranfenicol si el hemograma completo desciende. El riesgo más alto se da con el cloranfenicol oral (afecta a 1 de cada 24.000–40.000) [21] y el riesgo más bajo se da con las gotas oftálmicas (afecta a menos de una de cada 224.716 prescripciones). [22]
El tiamfenicol , un compuesto relacionado con un espectro de actividad similar, está disponible en Italia y China para uso humano y nunca se lo ha asociado con anemia aplásica. El tiamfenicol está disponible en los EE. UU. y Europa como antibiótico veterinario , pero no está aprobado para su uso en humanos. [ cita requerida ]
Supresión de la médula ósea
El cloranfenicol puede causar supresión de la médula ósea durante el tratamiento; este es un efecto tóxico directo del fármaco sobre las mitocondrias humanas . [23] Este efecto se manifiesta primero como una caída en los niveles de hemoglobina , que ocurre de manera bastante predecible una vez que se ha administrado una dosis acumulada de 20 g. La anemia es completamente reversible una vez que se suspende el fármaco y no predice el desarrollo futuro de anemia aplásica. Los estudios en ratones han sugerido que el daño medular existente puede agravar cualquier daño medular resultante de los efectos tóxicos del cloranfenicol. [24]
Leucemia
La leucemia, un cáncer de la sangre o de la médula ósea, se caracteriza por un aumento anormal de glóbulos blancos inmaduros. El riesgo de leucemia infantil aumenta, como se demostró en un estudio de casos y controles chino [25] , y el riesgo aumenta con la duración del tratamiento.
Síndrome del bebé gris
El uso intravenoso de cloranfenicol se ha asociado con el llamado síndrome del bebé gris . [26]
Este fenómeno ocurre en los recién nacidos porque aún no tienen enzimas hepáticas completamente funcionales (es decir, UDP-glucuronil transferasa), por lo que el cloranfenicol permanece sin metabolizar en el cuerpo. [27]
Esto causa varios efectos adversos, incluyendo hipotensión y cianosis . La afección se puede prevenir utilizando el fármaco en las dosis recomendadas y controlando los niveles sanguíneos. [28] [29] [30]
Reacciones de hipersensibilidad
Pueden presentarse fiebre, erupciones maculares y vesiculares, angioedema, urticaria y anafilaxia. Se han producido reacciones de Herxheimer durante el tratamiento de la fiebre tifoidea. [31]
Reacciones neurotóxicas
Se han descrito casos de cefalea, depresión leve, confusión mental y delirio en pacientes que reciben cloranfenicol. Se han descrito casos de neuritis óptica y periférica , generalmente después de un tratamiento prolongado. Si esto ocurre, se debe suspender el fármaco de inmediato. [31] Se cree que esto se debe a los efectos del cloranfenicol sobre el metabolismo de las vitaminas B , específicamente la B-12. [32]
Farmacocinética
El cloranfenicol es extremadamente soluble en lípidos, permanece relativamente libre de proteínas y es una molécula pequeña. Tiene un gran volumen aparente de distribución y penetra eficazmente en todos los tejidos del cuerpo, incluido el cerebro. La distribución no es uniforme: las concentraciones más altas se encuentran en el hígado y los riñones, y las más bajas en el cerebro y el líquido cefalorraquídeo. [31] La concentración alcanzada en el cerebro y el líquido cefalorraquídeo es de alrededor del 30 al 50% de la concentración corporal promedio general, incluso cuando las meninges no están inflamadas; esta concentración aumenta hasta el 89% cuando las meninges están inflamadas. [ cita requerida ]
El cloranfenicol aumenta la absorción de hierro . [33]
Uso en poblaciones especiales
El cloranfenicol se metaboliza en el hígado a glucuronato de cloranfenicol (que es inactivo). Por lo tanto, en caso de insuficiencia hepática, se debe reducir la dosis de cloranfenicol. No existe una reducción de dosis estándar para el cloranfenicol en caso de insuficiencia hepática, y la dosis debe ajustarse según las concentraciones plasmáticas medidas.
La mayor parte de la dosis de cloranfenicol se excreta por los riñones en forma de metabolito inactivo, glucuronato de cloranfenicol. Sólo una pequeña fracción del cloranfenicol se excreta por los riñones sin cambios. Los niveles plasmáticos deben controlarse en pacientes con insuficiencia renal, pero esto no es obligatorio. El éster succinato de cloranfenicol (una forma de profármaco intravenoso ) se excreta fácilmente sin cambios por los riñones, más que el cloranfenicol base, y esta es la razón principal por la que los niveles de cloranfenicol en la sangre son mucho más bajos cuando se administra por vía intravenosa que por vía oral. [34] El cloranfenicol pasa a la leche materna , por lo que, si es posible, debe evitarse durante la lactancia. [35]
Monitoreo de dosis
Los niveles plasmáticos de cloranfenicol deben ser monitoreados en neonatos y pacientes con función hepática anormal. Los niveles plasmáticos deben ser monitoreados en todos los niños menores de cuatro años, ancianos y pacientes con insuficiencia renal . Debido a que la eficacia y toxicidad del cloranfenicol están asociadas con una concentración sérica máxima, los niveles máximos (una hora después de la administración de la dosis intravenosa) deben ser de 10 a 20 μg/mL con toxicidad > 40 μg/mL ; los niveles mínimos (tomados inmediatamente antes de una dosis) deben ser de 5 a 10 μg/mL. [36] [37]
Interacciones farmacológicas
La administración de cloranfenicol concomitantemente con fármacos depresores de la médula ósea está contraindicada, aunque se han descartado en gran medida las preocupaciones sobre anemia aplásica asociada con el cloranfenicol ocular. [38]
El cloranfenicol es antagonista de la mayoría de las cefalosporinas y se debe evitar su uso conjunto en el tratamiento de infecciones. [41]
Sinergia de fármacos
Se ha demostrado que el cloranfenicol tiene un efecto sinérgico cuando se combina con fosfomicina contra aislamientos clínicos de Enterococcus faecium . [42]
El cloranfenicol se aisló por primera vez de Streptomyces venezuelae en 1947 y en 1949 un equipo de científicos de Parke-Davis, incluida Mildred Rebstock, publicó su identificación de la estructura química y su síntesis. [8] : 26 [48] [49]
En 1972, el senador Ted Kennedy combinó los dos ejemplos del Estudio de Sífilis de Tuskegee y los experimentos con Cloranfenicol Infantil de Los Ángeles de 1958 como temas iniciales de una investigación del Subcomité del Senado sobre experimentación médica peligrosa en sujetos humanos. [50]
En 2007, la acumulación de informes que asociaban anemia aplásica y discrasia sanguínea con gotas oftálmicas de cloranfenicol condujo a la clasificación de "probable carcinógeno humano" según los criterios de la Organización Mundial de la Salud, con base en los informes de casos publicados conocidos y los informes espontáneos presentados al Registro Nacional de Efectos Secundarios Oculares Inducidos por Medicamentos. [51]
Sociedad y cultura
Nombres
El cloranfenicol está disponible como genérico en todo el mundo bajo muchas marcas [52] y también bajo varios nombres genéricos en Europa del Este y Rusia, incluidos clornitromicina, levomicetina y cloranfenicol; el racemato se conoce como sintomicetina. [53]
Formulaciones
El cloranfenicol está disponible en forma de cápsulas o líquido. En algunos países, se vende como éster palmitato de cloranfenicol (CPE). El CPE es inactivo y se hidroliza a cloranfenicol activo en el intestino delgado . No se observan diferencias en la biodisponibilidad entre el cloranfenicol y el CPE. [ cita requerida ]
La fabricación de cloranfenicol oral en los EE. UU. se interrumpió en 1991, porque la gran mayoría de los casos de anemia aplásica asociados al cloranfenicol están asociados con la preparación oral. No existe ninguna formulación oral de cloranfenicol disponible en los EE. UU. para uso humano. [54]
En biología molecular, el cloranfenicol se prepara en etanol. [ cita requerida ]
Intravenoso
La preparación intravenosa (IV) del cloranfenicol es el éster succinato. Esto crea un problema: el éster succinato de cloranfenicol es un profármaco inactivo y primero debe hidrolizarse para formar cloranfenicol; sin embargo, el proceso de hidrólisis suele ser incompleto y el 30% de la dosis se pierde y se elimina en la orina. Las concentraciones séricas del cloranfenicol IV son solo el 70% de las que se alcanzan cuando el cloranfenicol se administra por vía oral. [55] Por este motivo, la dosis debe aumentarse a 75 mg/kg/día cuando se administra por vía IV para alcanzar niveles equivalentes a la dosis oral. [56]
Aceitoso
El cloranfenicol oleoso (o suspensión de aceite de cloranfenicol) es una preparación de cloranfenicol de acción prolongada introducida por primera vez por Roussel en 1954; comercializada como Tifomycine, se utilizó originalmente como tratamiento para la fiebre tifoidea . Roussel dejó de producir cloranfenicol oleoso en 1995; la International Dispensary Association Foundation lo ha fabricado desde 1998, primero en Malta y luego en la India a partir de diciembre de 2004. [57]
El cloranfenicol oleoso se utilizó por primera vez para tratar la meningitis en 1975 [58] y numerosos estudios desde entonces han demostrado su eficacia. [59] [60] [61] Es el tratamiento más barato disponible para la meningitis (US$5 por tratamiento, en comparación con US$30 para la ampicilina y US$15 para cinco días de ceftriaxona ). Tiene la gran ventaja de requerir solo una única inyección, mientras que la ceftriaxona se administra tradicionalmente a diario durante cinco días. Esta recomendación aún puede cambiar, ahora que se ha demostrado que una dosis única de ceftriaxona (cuesta US$3) es equivalente a una dosis de cloranfenicol oleoso. [62]
Gotas para los ojos
El cloranfenicol se utiliza en preparaciones tópicas ( ungüentos y colirios ) para el tratamiento de la conjuntivitis bacteriana. Existen informes de casos aislados de anemia aplásica después del uso de colirios de cloranfenicol, pero se estima que el riesgo es del orden de menos de uno en 224.716 prescripciones. [22] En México, este es el tratamiento utilizado de manera profiláctica en recién nacidos para la conjuntivitis neonatal . [63]
Usos veterinarios
Aunque su uso en medicina veterinaria está muy restringido, el cloranfenicol todavía tiene algunos usos veterinarios importantes. [64] Actualmente se considera el tratamiento más útil de la enfermedad por clamidia en koalas . [65] [66] Se ha investigado la farmacocinética del cloranfenicol en koalas. [67]
Biosíntesis
El grupo de genes biosintéticos y la vía del cloranfenicol se caracterizaron a partir de Streptomyces venezuelae ISP5230 [68] [69] también conocido como ATCC 17102. [70] Actualmente, el grupo de genes biosintéticos del cloranfenicol tiene 17 genes con funciones asignadas. [71]
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