El cilio ( pl.: cilios ; del latín ' pestaña ') es un orgánulo rodeado de membrana que se encuentra en la mayoría de los tipos de células eucariotas . [1] Los cilios están ausentes en bacterias y arqueas . El cilio tiene la forma de una proyección delgada en forma de hilo que se extiende desde la superficie del cuerpo celular , mucho más grande . [2] Los flagelos eucariotas que se encuentran en los espermatozoides y muchos protozoos tienen una estructura similar a los cilios móviles que permiten nadar a través de líquidos; son más largos que los cilios y tienen un movimiento ondulante diferente. [3] [4]
Hay dos clases principales de cilios: cilios móviles y no móviles , cada uno con un subtipo, dando cuatro tipos en total. [5] Una célula normalmente tendrá un cilio primario o muchos cilios móviles. [6] La estructura del núcleo del cilio llamado axonema determina la clase de cilio. La mayoría de los cilios móviles tienen un par central de microtúbulos individuales rodeados por nueve pares de microtúbulos dobles llamados axonema 9+2 . La mayoría de los cilios no móviles tienen un axonema 9+0 que carece del par central de microtúbulos. También faltan los componentes asociados que permiten la motilidad, incluidos los brazos de dineína exterior e interior y los radios radiales. [7] Algunos cilios móviles carecen del par central y algunos cilios no móviles tienen el par central, de ahí los cuatro tipos. [5] [7]
La mayoría de los cilios no móviles se denominan cilios primarios o cilios sensoriales y sirven únicamente como orgánulos sensoriales. [8] [9] La mayoría de los tipos de células de vertebrados poseen un único cilio primario no móvil, que funciona como una antena celular. [10] [11] Las neuronas olfativas poseen una gran cantidad de cilios inmóviles. Los cilios no móviles que tienen un par central de microtúbulos son los quinocilias presentes en las células ciliadas . [5]
Los cilios móviles se encuentran en grandes cantidades en las células epiteliales respiratorias (alrededor de 200 cilios por célula), donde funcionan en el aclaramiento mucociliar y también tienen funciones mecanosensoriales y quimiosensoriales . [12] [13] [14] Los cilios móviles de las células ependimarias mueven el líquido cefalorraquídeo a través del sistema ventricular del cerebro . Los cilios móviles también están presentes en los oviductos ( trompas de Falopio ) de las hembras de los mamíferos ( therian ), donde funcionan moviendo el óvulo desde el ovario hasta el útero . [13] [15] Los cilios móviles que carecen del par central de microtúbulos son las células del nodo primitivo embrionario denominado células nodales y estos cilios nodales son responsables de la asimetría izquierda-derecha en animales bilaterales . [dieciséis]
Un cilio se ensambla y construye a partir de un cuerpo basal en la superficie celular. Desde el cuerpo basal, la raicilla ciliar se forma delante de la placa de transición y la zona de transición donde los tripletes de microtúbulos anteriores cambian a los dobletes de microtúbulos del axonema.
La base del cilio es el cuerpo basal, término aplicado al centriolo madre cuando está asociado con un cilio. Los cuerpos basales de los mamíferos constan de un barril de nueve microtúbulos triples, apéndices subdistales y nueve estructuras en forma de puntal, conocidas como apéndices distales, que unen el cuerpo basal a la membrana en la base del cilio. Dos de cada uno de los microtúbulos tripletes del cuerpo basal se extienden durante el crecimiento del axonema para convertirse en microtúbulos dobles.
La raicilla ciliar es una estructura similar a un citoesqueleto que se origina en el cuerpo basal en el extremo proximal de un cilio. Las raicillas suelen tener un diámetro de 80 a 100 nm y contienen estrías cruzadas distribuidas a intervalos regulares de aproximadamente 55 a 70 nm. Un componente destacado de la raicilla es la raicilla, una proteína de la raicilla enrollada codificada por el gen CROCC . [17]
Para lograr su composición distintiva, la región más proximal del cilio consta de una zona de transición , también conocida como puerta ciliar , que controla la entrada y salida de proteínas hacia y desde el cilio. [18] [19] [20] En la zona de transición, las estructuras en forma de Y conectan la membrana ciliar con el axonema subyacente. El control de la entrada selectiva a los cilios puede implicar una función similar a un tamiz de la zona de transición. Los defectos hereditarios en componentes de la zona de transición causan ciliopatías, como el síndrome de Joubert. La estructura y función de la zona de transición se conserva en diversos organismos, incluidos los vertebrados, Caenorhabditis elegans , Drosophila melanogaster y Chlamydomonas reinhardtii . En los mamíferos, la alteración de la zona de transición reduce la abundancia ciliar de proteínas ciliares asociadas a la membrana, como las implicadas en la transducción de señales de Hedgehog , comprometiendo el desarrollo embrionario dependiente de Hedgehog del número de dígitos y los patrones del sistema nervioso central.
Dentro de un cilio, hay un núcleo citoesquelético basado en microtúbulos llamado axonema . El axonema de un cilio primario típicamente tiene un anillo de nueve dobletes de microtúbulos externos (llamado axonema 9+0 ), y el axonema de un cilio móvil tiene, además de los nueve dobletes externos, dos singletes de microtúbulos centrales (llamados 9+ ). 2 axonema ). Este es el mismo tipo de axonema del flagelo . El axonema en un cilio móvil actúa como andamio para los brazos de dineína interno y externo que mueven el cilio y proporciona pistas para las proteínas motoras de los microtúbulos de la cinesina y la dineína. [2] [21] [22] El transporte de los componentes ciliares se lleva a cabo mediante transporte intraflagelar (IFT), que es similar al transporte axonal en una fibra nerviosa . El transporte es bidireccional y las proteínas motoras citoesqueléticas, la cinesina y la dineína, transportan componentes ciliares a lo largo de las vías de los microtúbulos; cinesina en un movimiento anterógrado hacia la punta ciliar y dineína en un movimiento retrógrado hacia el cuerpo celular. El cilio tiene su propia membrana ciliar encerrada dentro de la membrana celular circundante . [23]
En los animales, los cilios primarios no móviles se encuentran en casi todos los tipos de células, siendo las células sanguíneas una excepción destacada. [2] La mayoría de las células solo poseen uno, a diferencia de las células con cilios móviles, con la excepción de las neuronas sensoriales olfativas , donde se encuentran los receptores odorantes , cada una de las cuales posee alrededor de diez cilios. Algunos tipos de células, como las células fotorreceptoras de la retina, poseen cilios primarios altamente especializados. [24]
Aunque el cilio primario fue descubierto en 1898, fue ignorado en gran medida durante un siglo y considerado un orgánulo vestigial sin función importante. [25] [2] Hallazgos recientes sobre sus funciones fisiológicas en la quimiosensación, la transducción de señales y el control del crecimiento celular han revelado su importancia en la función celular. Su importancia para la biología humana ha sido subrayada por el descubrimiento de su papel en un grupo diverso de enfermedades causadas por la disgenesia o disfunción de los cilios, como la poliquistosis renal , [26] cardiopatía congénita , [27] prolapso de la válvula mitral , [ 28] y degeneración de la retina, [29] llamadas ciliopatías . [30] [31] Ahora se sabe que el cilio primario desempeña un papel importante en la función de muchos órganos humanos. [2] [10] Los cilios primarios de las células beta pancreáticas regulan su función y metabolismo energético. La eliminación de los cilios puede provocar disfunción de los islotes y diabetes tipo 2 . [32]
Los cilios se ensamblan durante la fase G 1 y se desmontan antes de que ocurra la mitosis. [33] [11] El desmontaje de los cilios requiere la acción de la aurora quinasa A. [34] La comprensión científica actual de los cilios primarios los ve como " antenas celulares sensoriales que coordinan muchas vías de señalización celular, a veces acoplando la señalización a la motilidad ciliar o, alternativamente, a la división y diferenciación celular". [35] El cilio está compuesto de subdominios [ se necesita aclaración ] y está rodeado por una membrana plasmática continua con la membrana plasmática de la célula. Para muchos cilios, el cuerpo basal , donde se origina el cilio, se encuentra dentro de una invaginación de la membrana llamada bolsa ciliar. La membrana del cilio y los microtúbulos del cuerpo basal están conectados por apéndices distales (también llamados fibras de transición). Las vesículas que transportan moléculas para los cilios se acoplan en los apéndices distales. Distalmente a las fibras de transición forman una zona de transición donde se regula la entrada y salida de moléculas hacia y desde los cilios. Parte de la señalización con estos cilios se produce mediante la unión de ligandos, como la señalización de Hedgehog . [36] Otras formas de señalización incluyen receptores acoplados a proteína G , incluido el receptor 3 de somatostatina en las neuronas. [37]
Los cinociles que se encuentran en las células ciliadas del oído interno se denominan cilios primarios especializados o cilios no móviles modificados. Poseen el axonema 9+2 de los cilios móviles pero carecen de los brazos internos de dineína que dan movimiento. Se mueven pasivamente tras la detección del sonido, permitido por los brazos exteriores de dineína. [38] [39]
Los mamíferos también tienen cilios móviles o cilios secundarios que generalmente están presentes en la superficie de una célula en grandes cantidades (multiciliados) y laten en ondas metacrónicas coordinadas . [40] Las células multiciliadas se encuentran recubriendo el tracto respiratorio donde funcionan en la eliminación mucociliar barriendo la mucosidad que contiene desechos lejos de los pulmones . [13] Cada célula del epitelio respiratorio tiene alrededor de 200 cilios móviles. [12]
En el tracto reproductivo , las contracciones del músculo liso ayudan al latido de los cilios para mover el óvulo desde el ovario hasta el útero. [13] [15] En los ventrículos del cerebro circulan células ependimarias ciliadas el líquido cefalorraquídeo .
El funcionamiento de los cilios móviles depende en gran medida del mantenimiento de niveles óptimos de líquido periciliar que baña los cilios. Los canales de sodio epiteliales (ENaC) se expresan específicamente a lo largo de toda la longitud de los cilios en el tracto respiratorio y las trompas de Falopio u oviductos que aparentemente sirven como sensores para regular el líquido periciliar. [13] [41]
Los cilios móviles sin el par central de singletes (9+0) se encuentran en el desarrollo embrionario temprano. Están presentes como cilios nodales en las células nodales del nodo primitivo . Las células nodales son responsables de la asimetría izquierda-derecha en animales bilaterales . [16] Si bien carece del aparato central, hay brazos de dineína presentes que permiten que los cilios nodales se muevan en forma giratoria. El movimiento crea un flujo de corriente del líquido extraembrionario a través de la superficie nodal en dirección izquierda que inicia la asimetría izquierda-derecha en el embrión en desarrollo.[12] [42]
En las células epiteliales del plexo coroideo se encuentran cilios móviles, múltiples, 9+0 . Los cilios también pueden cambiar de estructura cuando se exponen a temperaturas altas y volverse afilados. Están presentes en grandes cantidades en cada célula y se mueven relativamente lentamente, lo que los convierte en un intermediario entre los cilios móviles y primarios. Además de los 9+0 cilios que son móviles, también hay 9+2 cilios solitarios que permanecen inmóviles y se encuentran en las células ciliadas. [39]
Las células nodales tienen un solo cilio llamado monocilio. Están presentes en las primeras etapas del desarrollo del embrión en el nódulo primitivo . Hay dos zonas del nodo con diferentes tipos de cilios nodales . En el nodo central hay cilios móviles y en el área periférica del nodo los cilios nodales son móviles modificados. [42]
Los cilios móviles de las células centrales giran para generar el flujo de líquido extracelular hacia la izquierda necesario para iniciar la asimetría izquierda-derecha. [42]
Los cilios móviles de los espermatozoides y de muchos protozoos permiten nadar en líquidos y se denominan tradicionalmente " flagelos ". [3] Como estas protuberancias son estructuralmente idénticas a los cilios móviles, los intentos de preservar esta terminología incluyen hacer una distinción por morfología ("los flagelos" suelen ser más largos que los cilios ordinarios y tienen un movimiento ondulante diferente) [4] y por número. [43]
Los ciliados son microorganismos eucariotas que poseen cilios móviles exclusivamente y los utilizan para la locomoción o simplemente para mover líquido sobre su superficie. Un Paramecium, por ejemplo, está cubierto de miles de cilios que le permiten nadar. Se ha demostrado que estos cilios móviles también son sensoriales. [44]
Los cilios se forman mediante el proceso de ciliogénesis . Un primer paso es el acoplamiento del cuerpo basal a la membrana ciliar en crecimiento, después de lo cual se forma la zona de transición. Los componentes básicos del axonema ciliar, como las tubulinas , se añaden a las puntas ciliares mediante un proceso que depende en parte del transporte intraflagelar (IFT). [45] [46] Las excepciones incluyen la formación de flagelos de Drosophila y Plasmodium falciparum , en los que los cilios se ensamblan en el citoplasma. [47]
En la base del cilio, donde se une al cuerpo celular, se encuentra el centro organizador de los microtúbulos , el cuerpo basal . Algunas proteínas del cuerpo basal como CEP164 , ODF2 [48] y CEP170 , [49] son necesarias para la formación y estabilidad del cilio.
En efecto, el cilio es una nanomáquina compuesta quizás por más de 600 proteínas en complejos moleculares, muchas de las cuales también funcionan de forma independiente como nanomáquinas. Los enlazadores flexibles permiten que los dominios de proteínas móviles conectados por ellos recluten a sus socios de unión e induzcan alosterio de largo alcance a través de la dinámica de dominios de proteínas . [35]
La dineína en el axonema – dineína axonemal forma puentes entre dobletes de microtúbulos vecinos. Cuando el ATP activa el dominio motor de la dineína, intenta caminar a lo largo del doblete de microtúbulos contiguo. Esto obligaría a los dobletes adyacentes a deslizarse uno sobre otro si no fuera por la presencia de nexina entre los dobletes de microtúbulos. Y así, la fuerza generada por la dineína se convierte en un movimiento de flexión. [50] [51]
Algunos cilios primarios de las células epiteliales de los eucariotas actúan como antenas celulares , proporcionando quimiosensación , termosensación y mecanosensación del entorno extracelular. [52] [10] Estos cilios luego desempeñan un papel en la mediación de señales de señalización específicas, incluidos factores solubles en el entorno celular externo, una función secretora en la que se libera una proteína soluble para tener un efecto aguas abajo del flujo de líquido y la mediación de Flujo de líquido si los cilios son móviles . [52]
Algunas células epiteliales son ciliadas y comúnmente existen como una lámina de células polarizadas que forman un tubo o túbulo con cilios que se proyectan hacia la luz . Esta función sensorial y de señalización coloca a los cilios en un papel central para mantener el entorno celular local y puede ser la razón por la que los defectos ciliares causan una gama tan amplia de enfermedades humanas. [31]
En el embrión, los cilios nodales se utilizan para dirigir el flujo de líquido extracelular. Este movimiento hacia la izquierda genera asimetría izquierda-derecha en la línea media del embrión. Los cilios centrales coordinan su latido rotacional mientras que los cilios inmóviles de los lados perciben la dirección del flujo. [42] [53] [54] Los estudios en ratones sugieren un mecanismo biofísico mediante el cual se detecta la dirección del flujo. [55]
Con las sinapsis axociliares , existe una comunicación entre los axones serotoninérgicos y los cilios primarios de las neuronas piramidales CA1 que altera el estado epigenético de la neurona en el núcleo : "una forma de cambiar lo que se transcribe o se produce en el núcleo" a través de esta señalización distinta de aquella. en la membrana plasmática , que también es de más largo plazo. [56] [57]
Los defectos ciliares pueden provocar una serie de enfermedades humanas. [31] [58] Los defectos en los cilios afectan negativamente muchas vías de señalización críticas esenciales para el desarrollo embrionario y la fisiología adulta y, por lo tanto, ofrecen una hipótesis plausible para la naturaleza a menudo multisíntoma de diversas ciliopatías. [30] [31] Las ciliopatías conocidas incluyen discinesia ciliar primaria , síndrome de Bardet-Biedl , poliquistosis renal y hepática , nefronoptisis , síndrome de Alström , síndrome de Meckel-Gruber , síndrome de Sensenbrenner y algunas formas de degeneración de la retina . [30] [52] Las mutaciones genéticas que comprometen el funcionamiento adecuado de los cilios, las ciliopatías , pueden causar trastornos crónicos como la discinesia ciliar primaria (DPC), la nefronoptisis y el síndrome de Senior-Løken . Además, un defecto del cilio primario en las células del túbulo renal puede provocar poliquistosis renal (PKD). En otro trastorno genético llamado síndrome de Bardet-Biedl (BBS), los productos genéticos mutantes son los componentes del cuerpo basal y los cilios. [30] Los defectos en las células de los cilios están relacionados con la obesidad y, a menudo, son pronunciados en la diabetes tipo 2. Varios estudios ya mostraron una intolerancia a la glucosa y una reducción de la secreción de insulina en los modelos de ciliopatía. Además, el número y la longitud de los cilios disminuyeron en los modelos de diabetes tipo 2 . [59]
Los canales de sodio epiteliales (ENaC) que se expresan a lo largo de los cilios regulan el nivel de líquido periciliar . Las mutaciones que disminuyen la actividad de los ENaC dan como resultado un pseudohipoaldosteronismo multisistémico , que se asocia con problemas de fertilidad. [13] En la fibrosis quística que resulta de mutaciones en el canal de cloruro CFTR , la actividad de ENaC aumenta, lo que lleva a una reducción grave del nivel de líquido que causa complicaciones e infecciones en las vías respiratorias. [41]
Dado que el flagelo del espermatozoide humano tiene la misma estructura interna que un cilio, la disfunción ciliar también puede ser responsable de la infertilidad masculina. [60]
Existe una asociación de discinesia ciliar primaria con anomalías anatómicas izquierda-derecha como situs inversus (una combinación de hallazgos se conoce como síndrome de Kartagener ) y situs ambiguus (también conocido como síndrome de heterotaxia ). [61] Estas anomalías anatómicas izquierda-derecha también pueden provocar una cardiopatía congénita . [62] Se ha demostrado que la función cilial adecuada es responsable de la asimetría normal izquierda-derecha en los mamíferos. [63]
Los diversos resultados causados por la disfunción ciliar pueden deberse a alelos de diferente intensidad que comprometen las funciones ciliares de diferentes maneras o en diferentes grados. Muchas ciliopatías se heredan de manera mendeliana, pero las interacciones genéticas específicas entre distintos complejos ciliares funcionales, como la zona de transición y los complejos BBS, pueden alterar las manifestaciones fenotípicas de las ciliopatías recesivas. [64] [65] Algunas mutaciones en las proteínas de la zona de transición pueden causar ciliopatías graves específicas. [66]
La reducción de la función de los cilios también puede deberse a una infección. La investigación sobre biopelículas ha demostrado que las bacterias pueden alterar los cilios. Una biopelícula es una comunidad de bacterias de la misma o de varias especies de bacterias. El grupo de células secreta diferentes factores que forman una matriz extracelular. Se sabe que los cilios del sistema respiratorio expulsan la mucosidad y los patógenos de las vías respiratorias. Se ha descubierto que los pacientes con infecciones con biopelículas positivas tienen una función de los cilios alterada. El deterioro puede presentarse como una disminución del movimiento o una reducción en el número de cilios. Aunque estos cambios son el resultado de una fuente externa, aún afectan la patogenicidad de las bacterias, la progresión de la infección y la forma en que se trata. [67]
El transporte del óvulo inmaduro y del embrión al útero para su implantación depende de la combinación de contracciones reguladas del músculo liso y el latido ciliar. La disfunción en este transporte puede resultar en un embarazo ectópico donde el embrión se implanta (generalmente) en las trompas de Falopio antes de llegar a su destino adecuado: el útero. Muchos factores pueden afectar esta etapa, incluidas las infecciones y las hormonas del ciclo menstrual. Fumar (que causa inflamación) y las infecciones pueden reducir la cantidad de cilios, y el latido ciliar puede verse afectado por los cambios hormonales. [15] [68]
El páncreas es una mezcla de células exocrinas y endocrinas altamente diferenciadas. Los cilios primarios están presentes en las células exocrinas que son células de conductos centroacinares. [69] [32] El tejido endocrino está compuesto de diferentes células secretoras de hormonas. Células beta secretoras de insulina y células alfa secretoras de glucagón que son altamente ciliadas. [70] [71]
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