El cloranfenicol es un antibiótico útil para el tratamiento de varias infecciones bacterianas . [5] Esto incluye el uso como ungüento para los ojos para tratar la conjuntivitis . [6] Por vía oral o por inyección en una vena , se utiliza para tratar la meningitis , la peste , el cólera y la fiebre tifoidea . [5] Su uso por vía oral o mediante inyección sólo se recomienda cuando no se pueden utilizar antibióticos más seguros. [5] Se recomienda controlar tanto los niveles sanguíneos del medicamento como los niveles de células sanguíneas cada dos días durante el tratamiento. [5]
Los efectos secundarios comunes incluyen supresión de la médula ósea , náuseas y diarrea. [5] La supresión de la médula ósea puede provocar la muerte. [5] Para reducir el riesgo de efectos secundarios, la duración del tratamiento debe ser lo más corta posible. [5] Las personas con problemas hepáticos o renales pueden necesitar dosis más bajas. [5] En los bebés pequeños, puede producirse una afección conocida como síndrome del bebé gris , que provoca hinchazón del estómago y presión arterial baja . [5] Por lo general, no se recomienda su uso cerca del final del embarazo y durante la lactancia. [7] El cloranfenicol es un antibiótico de amplio espectro que normalmente detiene el crecimiento bacteriano al detener la producción de proteínas. [5]
El cloranfenicol fue descubierto después de ser aislado de Streptomyces venezuelae en 1947. [8] Su estructura química fue identificada y sintetizada por primera vez en 1949. Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [9] Está disponible como medicamento genérico. [5]
La indicación original del cloranfenicol era el tratamiento de la fiebre tifoidea , pero la presencia de Salmonella typhi resistente a múltiples fármacos ha significado que rara vez se utilice para esta indicación, excepto cuando se sabe que el organismo es sensible. [ cita médica necesaria ]
En los países de bajos ingresos, la OMS ya no recomienda únicamente el cloranfenicol como tratamiento de primera línea para la meningitis, pero reconoce que puede usarse con precaución si no hay alternativas disponibles. [10]
Durante la última década, el cloranfenicol ha sido reevaluado como un agente antiguo con potencial contra infecciones sistémicas debidas a microorganismos gram positivos multirresistentes (incluidos los enterococos resistentes a la vancomicina). Los datos in vitro han mostrado actividad contra la mayoría (> 80%) de las cepas de E. faecium resistentes a la vancomicina . [11]
En el contexto de la prevención de la endoftalmitis , una complicación de la cirugía de cataratas , una revisión sistemática de 2017 encontró evidencia moderada de que el uso de gotas para los ojos de cloranfenicol además de una inyección de antibióticos ( cefuroxima o penicilina ) probablemente reducirá el riesgo de endoftalmitis, en comparación con las gotas para los ojos o los antibióticos. inyecciones solas. [12]
El cloranfenicol tiene un amplio espectro de actividad y ha sido eficaz en el tratamiento de infecciones oculares como conjuntivitis, blefaritis , etc. causadas por varias bacterias, incluidas Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae y Escherichia coli . No es eficaz contra Pseudomonas aeruginosa . Los siguientes datos de susceptibilidad representan la concentración inhibidora mínima para algunos organismos de importancia médica. [13]
Cada una de estas concentraciones depende de la cepa bacteriana a la que se dirige. Algunas cepas de E coli , por ejemplo, muestran una aparición espontánea de resistencia al cloranfenicol. [14] [15]
Se conocen tres mecanismos de resistencia al cloranfenicol: permeabilidad reducida de la membrana, mutación de la subunidad ribosomal 50S y elaboración de cloranfenicol acetiltransferasa. Es fácil seleccionar la permeabilidad reducida de la membrana al cloranfenicol in vitro mediante el paso en serie de bacterias, y este es el mecanismo más común de resistencia de bajo nivel al cloranfenicol. El gen del gato confiere un alto nivel de resistencia ; este gen codifica una enzima llamada cloranfenicol acetiltransferasa , que inactiva el cloranfenicol uniendo covalentemente uno o dos grupos acetilo , derivados de la acetil- S- coenzima A, a los grupos hidroxilo de la molécula de cloranfenicol. La acetilación evita que el cloranfenicol se una al ribosoma. Las mutaciones que confieren resistencia en la subunidad ribosómica 50S son raras. [ cita médica necesaria ]
La resistencia al cloranfenicol puede transmitirse en un plásmido que también codifica la resistencia a otros fármacos. Un ejemplo es el plásmido ACCoT (A= ampicilina , C=cloranfenicol, Co= cotrimoxazol , T= tetraciclina ), que media la resistencia a múltiples fármacos en la fiebre tifoidea (también llamados factores R ). [ cita médica necesaria ]
A partir de 2014, algunas cepas de Enterococcus faecium y Pseudomonas aeruginosa son resistentes al cloranfenicol. Algunas Veillonella spp. y las cepas de Staphylococcus capitis también han desarrollado resistencia al cloranfenicol en diversos grados. [dieciséis]
El efecto secundario más grave del tratamiento con cloranfenicol es la anemia aplásica ("AA") . Este efecto es raro pero a veces fatal. El riesgo de AA es lo suficientemente alto como para considerar seriamente otras alternativas. Los tratamientos están disponibles pero son caros. No existe forma de predecir quién puede sufrir o no este efecto secundario. El efecto suele aparecer semanas o meses después de suspender el tratamiento y puede estar implicada una predisposición genética. No se sabe si controlar los recuentos sanguíneos de los pacientes puede prevenir el desarrollo de anemia aplásica, pero se recomienda que los pacientes se realicen un recuento sanguíneo inicial y se repitan cada pocos días durante el tratamiento. [17] Se debe suspender el cloranfenicol si el recuento sanguíneo completo desciende. El mayor riesgo se produce con el cloranfenicol oral (que afecta a 1 de cada 24.000 a 40.000) [18] y el riesgo más bajo se produce con las gotas para los ojos (que afectan a menos de una de cada 224.716 recetas). [19]
El tiamfenicol , un compuesto relacionado con un espectro de actividad similar, está disponible en Italia y China para uso humano y nunca se ha asociado con la anemia aplásica. El tiamfenicol está disponible en EE. UU. y Europa como antibiótico veterinario , pero no está aprobado para su uso en humanos. [ cita necesaria ]
El cloranfenicol puede provocar supresión de la médula ósea durante el tratamiento; Este es un efecto tóxico directo del fármaco sobre las mitocondrias humanas . [20] Este efecto se manifiesta primero como una caída en los niveles de hemoglobina , que ocurre de manera bastante predecible una vez que se ha administrado una dosis acumulativa de 20 g. La anemia es completamente reversible una vez que se suspende el fármaco y no predice el desarrollo futuro de anemia aplásica. Los estudios en ratones han sugerido que el daño medular existente puede agravar cualquier daño medular resultante de los efectos tóxicos del cloranfenicol. [21]
La leucemia, un cáncer de la sangre o de la médula ósea, se caracteriza por un aumento anormal de glóbulos blancos inmaduros. El riesgo de leucemia infantil aumenta, como se demostró en un estudio de casos y controles chino , [22] y el riesgo aumenta con la duración del tratamiento.
El uso de cloranfenicol intravenoso se ha asociado con el llamado síndrome del bebé gris . [23] Este fenómeno ocurre en los recién nacidos porque aún no tienen enzimas hepáticas completamente funcionales (es decir, UDP-glucuronil transferasa), por lo que el cloranfenicol permanece sin metabolizar en el cuerpo. [24] Esto causa varios efectos adversos, incluyendo hipotensión y cianosis . La afección se puede prevenir usando el medicamento en las dosis recomendadas y controlando los niveles en sangre. [25] [26] [27]
Puede producirse fiebre, erupciones maculares y vesiculares, angioedema, urticaria y anafilaxia. Se han producido reacciones de Herxheimer durante el tratamiento de la fiebre tifoidea. [28]
Se han descrito dolores de cabeza, depresión leve, confusión mental y delirio en pacientes que reciben cloranfenicol. Se han informado neuritis óptica y periférica, generalmente después de un tratamiento a largo plazo. Si esto ocurre, se debe suspender el medicamento de inmediato. [28]
El cloranfenicol es extremadamente liposoluble; permanece relativamente libre de proteínas y es una molécula pequeña. Tiene un gran volumen de distribución aparente y penetra eficazmente en todos los tejidos del cuerpo, incluido el cerebro. La distribución no es uniforme: las concentraciones más altas se encuentran en el hígado y los riñones, y las más bajas en el cerebro y el líquido cefalorraquídeo. [28] La concentración alcanzada en el cerebro y el líquido cefalorraquídeo es de alrededor del 30 al 50% de la concentración corporal promedio general, incluso cuando las meninges no están inflamadas; esto aumenta hasta el 89% cuando las meninges están inflamadas. [ cita necesaria ]
El cloranfenicol aumenta la absorción de hierro . [29]
El cloranfenicol se metaboliza en el hígado a glucuronato de cloranfenicol (que es inactivo). Por lo tanto, en caso de insuficiencia hepática, se debe reducir la dosis de cloranfenicol. No existe una reducción estándar de la dosis de cloranfenicol en la insuficiencia hepática y la dosis debe ajustarse de acuerdo con las concentraciones plasmáticas medidas.
La mayor parte de la dosis de cloranfenicol se excreta por los riñones como metabolito inactivo, el glucuronato de cloranfenicol. Sólo una pequeña fracción del cloranfenicol se excreta sin cambios por los riñones. Se deben controlar los niveles plasmáticos en pacientes con insuficiencia renal, pero esto no es obligatorio. El éster de succinato de cloranfenicol (una forma de profármaco intravenoso ) se excreta fácilmente sin cambios por los riñones, más que la base de cloranfenicol, y esta es la razón principal por la que los niveles de cloranfenicol en la sangre son mucho más bajos cuando se administra por vía intravenosa que por vía oral. [30] El cloranfenicol pasa a la leche materna , por lo que, si es posible, debe evitarse durante la lactancia. [31]
Se deben controlar los niveles plasmáticos de cloranfenicol en recién nacidos y pacientes con función hepática anormal. Se deben controlar los niveles plasmáticos en todos los niños menores de cuatro años, ancianos y pacientes con insuficiencia renal . Debido a que la eficacia y la toxicidad del cloranfenicol se relacionan con una concentración sérica máxima, los niveles máximos (una hora después de administrar la dosis intravenosa) deben ser de 10 a 20 μg/ml con una toxicidad > 40 μg/ml ; los niveles mínimos (tomado inmediatamente antes de una dosis) deben ser de 5 a 10 μg/ml. [32] [33]
La administración de cloranfenicol concomitantemente con fármacos depresores de la médula ósea está contraindicada, aunque en gran medida se han descartado las preocupaciones sobre la anemia aplásica asociada con el cloranfenicol ocular. [34]
El cloranfenicol es un potente inhibidor de las isoformas del citocromo P450 CYP2C19 y CYP3A4 en el hígado. [35] La inhibición de CYP2C19 provoca una disminución del metabolismo y, por lo tanto, un aumento de los niveles de, por ejemplo, antidepresivos , antiepilépticos , inhibidores de la bomba de protones y anticoagulantes si se administran concomitantemente. La inhibición de CYP3A4 provoca niveles elevados de, por ejemplo, bloqueadores de los canales de calcio , inmunosupresores , fármacos quimioterapéuticos , benzodiazepinas , antifúngicos azólicos , antidepresivos tricíclicos , antibióticos macrólidos , ISRS , estatinas , antiarrítmicos cardíacos , antivirales , anticoagulantes e inhibidores de la PDE5 . [28] [36]
El cloranfenicol es antagonista de la mayoría de las cefalosporinas y se debe evitar el uso de ambas juntas en el tratamiento de infecciones. [37]
Se ha demostrado que el cloranfenicol tiene un efecto sinérgico cuando se combina con fosfomicina contra aislados clínicos de Enterococcus faecium . [38]
El cloranfenicol es un agente bacteriostático que inhibe la síntesis de proteínas . Previene el alargamiento de la cadena proteica al inhibir la actividad peptidil transferasa del ribosoma bacteriano . Se une específicamente a los residuos A2451 y A2452 [39] en el ARNr 23S de la subunidad ribosomal 50S, previniendo la formación de enlaces peptídicos . [40] El cloranfenicol interfiere directamente con la unión del sustrato en el ribosoma, en comparación con los macrólidos , que bloquean estéricamente la progresión del péptido en crecimiento. [41] [42] [43]
El cloranfenicol se aisló por primera vez de Streptomyces venezuelae en 1947 y en 1949 un equipo de científicos de Parke-Davis, incluida Mildred Rebstock, publicó su identificación de la estructura química y su síntesis. [8] : 26 [44] [45]
En 1972, el senador Ted Kennedy combinó los dos ejemplos del Estudio de Sífilis de Tuskegee y los experimentos de Cloranfenicol Infantil de Los Ángeles de 1958 como temas iniciales de una investigación del Subcomité del Senado sobre experimentos médicos peligrosos en seres humanos. [46]
En 2007, la acumulación de informes que asociaban anemia aplásica y discrasia sanguínea con colirios de cloranfenicol llevaron a la clasificación de "probable carcinógeno humano" según los criterios de la Organización Mundial de la Salud, basándose en los informes de casos conocidos publicados y los informes espontáneos presentados al Registro Nacional. de los efectos secundarios oculares inducidos por fármacos. [47]
El cloranfenicol está disponible como genérico en todo el mundo bajo muchas marcas [48] y también bajo varios nombres genéricos en Europa del Este y Rusia, incluyendo clornitromicina, levomicetina y cloromicetina; el racemato se conoce como sintomicetina. [49]
El cloranfenicol está disponible en forma de cápsula o líquido. En algunos países, se vende como éster de palmitato de cloranfenicol ( CPE ). El CPE es inactivo y se hidroliza a cloranfenicol activo en el intestino delgado . No se observan diferencias en la biodisponibilidad entre cloranfenicol y CPE. [ cita necesaria ]
La fabricación de cloranfenicol oral en los EE. UU. se detuvo en 1991, porque la gran mayoría de los casos de anemia aplásica asociados al cloranfenicol están asociados con la preparación oral. En los EE. UU. no hay ninguna formulación oral de cloranfenicol disponible para uso humano. [50]
En biología molecular, el cloranfenicol se prepara en etanol. [ cita necesaria ]
La preparación intravenosa (IV) de cloranfenicol es el éster succinato. Esto crea un problema: el éster de succinato de cloranfenicol es un profármaco inactivo y primero debe hidrolizarse a cloranfenicol; sin embargo, el proceso de hidrólisis suele ser incompleto y el 30% de la dosis se pierde y elimina por la orina. Las concentraciones séricas de cloranfenicol intravenoso son sólo el 70% de las que se alcanzan cuando el cloranfenicol se administra por vía oral. [51] Por esta razón, la dosis debe aumentarse a 75 mg/kg/día cuando se administra por vía intravenosa para alcanzar niveles equivalentes a la dosis oral. [52]
El cloranfenicol oleoso (o suspensión de aceite de cloranfenicol) es una preparación de cloranfenicol de acción prolongada introducida por primera vez por Roussel en 1954; Comercializada como tifomicina, se utilizó originalmente como tratamiento para la fiebre tifoidea . Roussel dejó de producir cloranfenicol oleoso en 1995; la Fundación de la Asociación Internacional de Dispensarios lo fabrica desde 1998, primero en Malta y luego en la India a partir de diciembre de 2004. [53]
El cloranfenicol oleoso se utilizó por primera vez para tratar la meningitis en 1975 [54] y desde entonces numerosos estudios han demostrado su eficacia. [55] [56] [57] Es el tratamiento más barato disponible para la meningitis (5 dólares EE.UU. por ciclo de tratamiento, en comparación con 30 dólares EE.UU. para la ampicilina y 15 dólares EE.UU. por cinco días de ceftriaxona ). Tiene la gran ventaja de requerir sólo una inyección, mientras que la ceftriaxona tradicionalmente se administra diariamente durante cinco días. Esta recomendación aún puede cambiar, ahora que se ha demostrado que una dosis única de ceftriaxona (que cuesta 3 dólares estadounidenses) equivale a una dosis de cloranfenicol oleoso. [58]
El cloranfenicol se utiliza en preparaciones tópicas ( ungüentos y colirios ) para el tratamiento de la conjuntivitis bacteriana. Existen informes de casos aislados de anemia aplásica después del uso de gotas para los ojos de cloranfenicol, pero se estima que el riesgo es del orden de menos de uno en 224,716 prescripciones. [19] En México, este es el tratamiento que se utiliza de forma profiláctica en recién nacidos para la conjuntivitis neonatal . [59]
Aunque su uso en medicina veterinaria está muy restringido, el cloranfenicol todavía tiene algunos usos veterinarios importantes. [60] Actualmente se considera el tratamiento más útil de la enfermedad por clamidia en los koalas . [61] [62] La farmacocinética del cloranfenicol se ha investigado en koalas. [63]
De acuerdo con la política de salud vigente en México, el tratamiento preventivo de la oftalmía neonatal en neonatos es un requisito médico legal y consiste en la aplicación de una sola gota de cloranfenicol oftálmico en ambos ojos poco después del nacimiento.
