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Signos distintivos del envejecimiento

El envejecimiento se caracteriza por una pérdida progresiva de la integridad fisiológica, que conduce a un deterioro de la función y una mayor vulnerabilidad a la muerte. Las características distintivas del envejecimiento son los tipos de cambios bioquímicos que ocurren en todos los organismos que experimentan envejecimiento biológico y conducen a una pérdida progresiva de la integridad fisiológica, un deterioro de la función y, finalmente, la muerte . Se enumeraron por primera vez en un artículo histórico en 2013 [1] para conceptualizar la esencia del envejecimiento biológico y sus mecanismos subyacentes.

Se han propuesto las tres premisas siguientes para los sellos interconectados: [2]

Descripción general

Las características del envejecimiento

(no actualizado)

Con el tiempo, casi todos los organismos vivos experimentan un aumento gradual e irreversible de la senescencia y una pérdida asociada del funcionamiento adecuado de los sistemas corporales. Como el envejecimiento es el principal factor de riesgo de las principales enfermedades humanas, entre ellas el cáncer , la diabetes , los trastornos cardiovasculares y las enfermedades neurodegenerativas , es importante describir y clasificar los tipos de cambios que conlleva.

Después de una década, los autores del artículo original ampliamente citado actualizaron el conjunto de características propuestas en enero de 2023. [3] [2] En la nueva revisión de pago , se agregaron tres nuevas características: macroautofagia , inflamación crónica y disbiosis , lo que suma un total de 12 características propuestas. [2]

Las nueve características del envejecimiento del papel original se agrupan en tres categorías como se indica a continuación: [1]

Características principales (causas del daño)


Características antagónicas (respuestas al daño)


Rasgos integradores (culpables del fenotipo)

Las características primarias son las causas principales del daño celular. Las características antagónicas son respuestas antagónicas o compensatorias a la manifestación de las características primarias. Las características integradoras son el resultado funcional de los dos grupos de características anteriores que conducen a un mayor deterioro operativo asociado con el envejecimiento. [1]

También se proponen otras características distintivas o mecanismos subyacentes que impulsan varias de estas características distintivas.

Los sellos distintivos

Cada sello fue elegido para intentar cumplir los siguientes criterios: [1]

  1. se manifiesta durante el envejecimiento normal;
  2. aumentarlo experimentalmente acelera el envejecimiento;
  3. Modificándolo experimentalmente se retarda el proceso normal de envejecimiento y se aumenta la esperanza de vida saludable.

Estas condiciones se cumplen en distinta medida en cada uno de estos rasgos distintivos. El último criterio no está presente en muchos de los rasgos distintivos, ya que la ciencia aún no ha encontrado formas viables de corregir estos problemas en los organismos vivos.

Inestabilidad del genoma

El correcto funcionamiento del genoma es uno de los requisitos previos más importantes para el buen funcionamiento de una célula y del organismo en su conjunto. Las alteraciones del código genético se han considerado durante mucho tiempo uno de los principales factores causales del envejecimiento. [4] [5] En los organismos multicelulares, la inestabilidad del genoma es central para la carcinogénesis , [6] y en los humanos también es un factor en algunas enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis lateral amiotrófica o la enfermedad neuromuscular distrofia miotónica .

Las estructuras químicas anormales en el ADN se forman principalmente a través del estrés oxidativo y los factores ambientales. [7] Una serie de procesos moleculares trabajan continuamente para reparar este daño . [8] Desafortunadamente, los resultados no son perfectos y, por lo tanto, el daño se acumula con el tiempo. [4] Varios artículos de revisión han demostrado que la reparación deficiente del ADN , que permite una mayor acumulación de daños en el ADN , causa envejecimiento prematuro ; y que una mayor reparación del ADN facilita una mayor longevidad. [9]

Acortamiento de los telómeros

Cromosomas humanos (grises) cubiertos con telómeros (blancos)

Los telómeros son regiones de secuencias repetitivas de nucleótidos asociadas a proteínas especializadas en los extremos de los cromosomas lineales . Protegen las regiones terminales del ADN cromosómico de la degradación progresiva y garantizan la integridad de los cromosomas lineales al evitar que los sistemas de reparación del ADN confundan los extremos de la cadena de ADN con una rotura de doble cadena .

El acortamiento de los telómeros está asociado con el envejecimiento, la mortalidad y las enfermedades relacionadas con el envejecimiento . El envejecimiento normal está asociado con el acortamiento de los telómeros tanto en humanos como en ratones, y los estudios en modelos animales modificados genéticamente sugieren vínculos causales entre la erosión de los telómeros y el envejecimiento. [10] Leonard Hayflick demostró que una población normal de células fetales humanas se dividirá entre 40 y 60 veces en un cultivo celular antes de entrar en una fase de senescencia . Cada vez que una célula experimenta mitosis , los telómeros en los extremos de cada cromosoma se acortan ligeramente. La división celular cesará una vez que los telómeros se acorten a una longitud crítica. [11] Esto es útil cuando es necesario detener la proliferación celular descontrolada (como en el cáncer), pero perjudicial cuando las células que funcionan normalmente no pueden dividirse cuando es necesario.

Una enzima llamada telomerasa alarga los telómeros en gametos y células madre . [12] La deficiencia de telomerasa en humanos se ha relacionado con varias enfermedades relacionadas con el envejecimiento relacionadas con la pérdida de la capacidad regenerativa de los tejidos. [13] También se ha demostrado que el envejecimiento prematuro en ratones deficientes en telomerasa se revierte cuando se reactiva la telomerasa. [14] El complejo proteico shelterina regula la actividad de la telomerasa además de proteger los telómeros de la reparación del ADN en eucariotas .

Alteraciones epigenómicas

Condensación del ADN : la cadena de ADN se enrolla alrededor de las histonas , que forman espirales, que a su vez se enrollan en espirales cada vez más grandes que finalmente forman el cromosoma .

De todos los genes que componen un genoma, sólo un subconjunto se expresa en un momento dado. El funcionamiento de un genoma depende tanto del orden específico de sus nucleótidos (factores genómicos), como de qué secciones de la cadena de ADN están enrolladas en histonas y, por lo tanto, se vuelven inaccesibles, y cuáles no están enrolladas y están disponibles para la transcripción ( factores epigenómicos ). Dependiendo de las necesidades del tipo de tejido específico y del entorno en el que se encuentra una célula dada, las histonas pueden modificarse para activar o desactivar genes específicos según sea necesario. [15] El perfil de dónde, cuándo y en qué medida ocurren estas modificaciones (el perfil epigenético) cambia con el envejecimiento, desactivando genes útiles y activando los innecesarios, lo que altera el funcionamiento normal de la célula. [16]

Por ejemplo, las sirtuinas son un tipo de proteína desacetilasa que promueven la unión del ADN a las histonas y, por lo tanto, desactivan genes innecesarios. [17] Estas enzimas utilizan NAD como cofactor . Con el envejecimiento, el nivel de NAD en las células disminuye y también lo hace la capacidad de las sirtuinas para desactivar genes innecesarios en el momento adecuado. La disminución de la actividad de las sirtuinas se ha asociado con el envejecimiento acelerado y se ha demostrado que el aumento de su actividad previene varias enfermedades relacionadas con la edad. [18] [19]

Pérdida de proteostasis

La proteostasis es el proceso homeostático de mantener todas las proteínas necesarias para el funcionamiento de la célula en su forma, estructura y abundancia adecuadas. [20] El plegamiento incorrecto de proteínas, la oxidación, la escisión anormal o la modificación postraduccional no deseada pueden crear proteínas disfuncionales o incluso tóxicas o agregados de proteínas que dificultan el funcionamiento normal de la célula. [21] Aunque estas proteínas se eliminan y reciclan continuamente , la formación de proteínas dañadas o agregadas aumenta con la edad, lo que lleva a una pérdida gradual de la proteostasis. [22] Esto se puede ralentizar o suprimir mediante la restricción calórica [23] o mediante la administración de rapamicina , ambas a través de la inhibición de la vía mTOR . [24]

Detección de nutrientes desregulada

La detección de nutrientes es la capacidad de una célula para reconocer y responder a los cambios en la concentración de macronutrientes como la glucosa , los ácidos grasos y los aminoácidos . En épocas de abundancia, el anabolismo se induce a través de varias vías , la más estudiada de ellas es la vía mTOR . [25] Cuando la energía y los nutrientes son escasos, el receptor AMPK lo detecta y desactiva mTOR para conservar los recursos. [26]

En un organismo en crecimiento, el crecimiento y la proliferación celular son importantes y, por lo tanto, mTOR se regula positivamente . En un organismo completamente desarrollado, las señales de activación de mTOR disminuyen naturalmente durante el envejecimiento. [27] Se ha descubierto que la sobreactivación forzada de estas vías en ratones adultos conduce a un envejecimiento acelerado y una mayor incidencia de cáncer. [28] Se ha demostrado que los métodos de inhibición de mTOR, como la restricción dietética o la administración de rapamicina, son uno de los métodos más sólidos para aumentar la esperanza de vida en gusanos, moscas y ratones. [29] [30]

Disfunción mitocondrial

Mitocondria

La mitocondria es la central eléctrica de la célula. Las distintas células humanas contienen desde varias hasta 2500 mitocondrias [31] , cada una de las cuales convierte el carbono (en forma de acetil-CoA ) y el oxígeno en energía (en forma de ATP ) y dióxido de carbono .

Durante el envejecimiento, la eficiencia de las mitocondrias tiende a disminuir. Las razones de esto aún no están muy claras, pero se sospecha que hay varios mecanismos: reducción de la biogénesis , [32] acumulación de daños y mutaciones en el ADN mitocondrial , oxidación de las proteínas mitocondriales y control de calidad defectuoso por mitofagia . [33]

Las mitocondrias disfuncionales contribuyen al envejecimiento al interferir con la señalización intracelular [34] [35] y desencadenar reacciones inflamatorias. [36]

Senescencia celular

En determinadas condiciones, una célula sale del ciclo celular sin morir, sino que se vuelve latente y deja de funcionar con normalidad. Esto se denomina senescencia celular. La senescencia puede ser inducida por varios factores, entre ellos el acortamiento de los telómeros, [37] el daño del ADN [38] y el estrés. Dado que el sistema inmunitario está programado para buscar y eliminar células senescentes, [39] podría ser que la senescencia sea una forma en que el cuerpo se deshaga de las células dañadas sin posibilidad de reparación.

Los vínculos entre la senescencia celular y el envejecimiento son varios:

Agotamiento de células madre

Las células madre son células indiferenciadas o parcialmente diferenciadas con la capacidad única de autorenovarse y diferenciarse en tipos celulares especializados. Durante los primeros días después de la fecundación, el embrión está formado casi en su totalidad por células madre. A medida que el feto crece, las células se multiplican, se diferencian y asumen su función apropiada dentro del organismo. En los adultos, las células madre se localizan principalmente en zonas que sufren un desgaste gradual ( intestino , pulmón , mucosas , piel ) o necesitan una reposición continua ( glóbulos rojos , células inmunitarias , espermatozoides , folículos pilosos ).

La pérdida de la capacidad regenerativa es una de las consecuencias más evidentes del envejecimiento. Esto se debe en gran medida a que la proporción de células madre y la velocidad de su división disminuyen gradualmente con el tiempo. [43] Se ha descubierto que el rejuvenecimiento con células madre puede revertir algunos de los efectos del envejecimiento a nivel del organismo. [44]

Comunicación intercelular alterada

Los diferentes tejidos y las células que los componen necesitan coordinar su trabajo de una manera estrictamente controlada para que el organismo en su conjunto pueda funcionar. Una de las principales formas de lograrlo es mediante la excreción de moléculas señalizadoras en la sangre, desde donde se dirigen a otros tejidos, lo que afecta a su comportamiento. [45] [46] El perfil de estas moléculas cambia a medida que envejecemos.

Uno de los cambios más destacados en los biomarcadores de señalización celular es el " envejecimiento inflamatorio ", el desarrollo de una inflamación crónica de bajo grado en todo el cuerpo con la edad avanzada. [47] La ​​función normal de la inflamación es reclutar el sistema inmunológico del cuerpo y los mecanismos de reparación en un área dañada específica mientras el daño y la amenaza estén presentes. La presencia constante de marcadores de inflamación en todo el cuerpo desgasta el sistema inmunológico y daña el tejido sano. [48]

También se ha descubierto que las células senescentes excretan un conjunto específico de moléculas llamadas SASP (fenotipo secretor asociado a la senescencia) que inducen la senescencia en las células vecinas. [49] Por el contrario, las manipulaciones para prolongar la vida dirigidas a un tejido también pueden ralentizar el proceso de envejecimiento en otros tejidos. [50]

Otras características distintivas

Estos pueden constituir características adicionales o mecanismos subyacentes que impulsan múltiples de estas características.

Modelos conceptuales alternativos

El modelo de los siete pilares del envejecimiento

En 2014, otros científicos definieron un modelo conceptual ligeramente diferente para el envejecimiento, llamado “Los siete pilares del envejecimiento”, en el que solo se incluyen tres de los “sellos distintivos del envejecimiento” (células madre y regeneración, proteostasis, epigenética). [53] El modelo de los siete pilares destaca la interconexión entre los siete pilares que no se destaca en el modelo de los nueve sellos distintivos del envejecimiento. [54]

Vínculos con otras enfermedades o características distintivas

Los autores del artículo original fusionaron o vincularon varias características del cáncer con las del envejecimiento. [55]

Los autores también concluyeron que las características distintivas no sólo están interconectadas entre sí, sino también "con las características distintivas de la salud recientemente propuestas, que incluyen características organizativas de compartimentación espacial, mantenimiento de la homeostasis y respuestas adecuadas al estrés". [2] [56]

Véase también

Referencias

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