La bilirrubina ( BR ) (del latín "bilis roja") es un compuesto rojo anaranjado que se produce en la vía catabólica normal que descompone el hemo en los vertebrados . Este catabolismo es un proceso necesario en la eliminación del cuerpo de los productos de desecho que surgen de la destrucción de glóbulos rojos viejos o anormales . [3] En el primer paso de la síntesis de bilirrubina, la molécula de hemo se separa de la molécula de hemoglobina . El hemo luego pasa por varios procesos de catabolismo de porfirina , que varía según la región del cuerpo en la que se produce la descomposición. Por ejemplo, las moléculas excretadas en la orina difieren de las de las heces . [4] La producción de biliverdina a partir del hemo es el primer paso importante en la vía catabólica, después del cual la enzima biliverdina reductasa realiza el segundo paso, produciendo bilirrubina a partir de biliverdina. [5] [6]
Finalmente, la bilirrubina se descompone dentro del cuerpo y sus metabolitos se excretan a través de la bilis y la orina; los niveles elevados pueden indicar ciertas enfermedades. [7] Es responsable del color amarillo de los moretones que se están curando y de la decoloración amarilla en la ictericia . La enzima bacteriana bilirrubina reductasa es responsable de la descomposición de la bilirrubina en el intestino. [8] Un producto de degradación, la urobilina , es el componente principal del color amarillo pajizo de la orina. [9] Otro producto de degradación, la estercobilina , causa el color marrón de las heces.
Aunque la bilirrubina suele encontrarse en animales más que en plantas, se sabe que al menos una especie de planta, Strelitzia nicolai , contiene el pigmento. [10]
La bilirrubina consiste en un tetrapirrol de cadena abierta . Se forma por escisión oxidativa de una porfirina en el hemo, lo que produce biliverdina. La biliverdina se reduce a bilirrubina. Después de la conjugación con ácido glucurónico , la bilirrubina es soluble en agua y puede excretarse. [11]
La bilirrubina es estructuralmente similar al pigmento ficobilina que utilizan ciertas algas para captar la energía luminosa, y al pigmento fitocromo que utilizan las plantas para percibir la luz. Todos ellos contienen una cadena abierta de cuatro anillos pirrólicos. [12]
Al igual que estos otros pigmentos, algunos de los enlaces dobles de la bilirrubina se isomerizan cuando se exponen a la luz. Esta isomerización es relevante para la fototerapia de los recién nacidos con ictericia: los isómeros E,Z de la bilirrubina formados tras la exposición a la luz son más solubles que el isómero Z,Z no iluminado, ya que se elimina la posibilidad de enlaces de hidrógeno intramoleculares. [13] La mayor solubilidad permite la excreción de bilirrubina no conjugada en la bilis. [ cita requerida ]
Algunos libros de texto y artículos de investigación muestran el isómero geométrico incorrecto de la bilirrubina. [14] El isómero natural es el isómero Z,Z.
La bilirrubina se crea por la actividad de la biliverdina reductasa sobre la biliverdina , un pigmento biliar tetrapirrólico verde que también es un producto del catabolismo del hemo . La bilirrubina, cuando se oxida, vuelve a convertirse en biliverdina una vez más. Este ciclo, además de la demostración de la potente actividad antioxidante de la bilirrubina, [15] ha llevado a la hipótesis de que la principal función fisiológica de la bilirrubina es como antioxidante celular. [16] [17] En consonancia con esto, los estudios en animales sugieren que la eliminación de la bilirrubina da como resultado un estrés oxidativo endógeno. [18] La actividad antioxidante de la bilirrubina puede ser particularmente importante en el cerebro, donde previene la excitotoxicidad y la muerte neuronal al eliminar el superóxido durante la neurotransmisión del ácido N-metil-D-aspártico. [19]
La bilirrubina plasmática se produce principalmente por la destrucción de los eritrocitos. El hemo se metaboliza en biliverdina (a través de la hemooxigenasa) y luego en bilirrubina (a través de la biliverdina reductasa ) dentro de los macrófagos. [11]
La bilirrubina se libera luego en el plasma y se transporta al hígado unida a la albúmina , ya que en este estado es insoluble en agua. En este estado, la bilirrubina se denomina no conjugada (a pesar de estar unida a la albúmina). [11]
En el hígado, la bilirrubina no conjugada es captada por los hepatocitos y posteriormente conjugada con ácido glucurónico (a través de la enzima uridina difosfato-glucuronil transferasa ). En este estado, la bilirrubina es soluble en agua y se denomina bilirrubina conjugada. [11]
La bilirrubina conjugada se excreta en los conductos biliares y entra en el duodeno. Durante su transporte al colon, se convierte en urobilinógeno por acción de la enzima bacteriana bilirrubina reductasa. [8] La mayor parte del urobilinógeno se reduce aún más a estercobilinógeno y se excreta a través de las heces (el aire oxida el estercobilinógeno a estercobilina , que le da a las heces su color marrón característico). [11]
Una cantidad menor de urobilinógeno se reabsorbe en la circulación portal y se transfiere al hígado. En su mayor parte, este urobilinógeno se recicla a bilirrubina conjugada y este proceso cierra el círculo enterohepático. También hay una cantidad de urobilinógeno que no se recicla, sino que ingresa a la circulación sistémica y posteriormente a los riñones, donde se excreta. El aire oxida el urobilinógeno en urobilina , que le da a la orina su color característico. [11] [20]
Al mismo tiempo, una pequeña cantidad de bilirrubina conjugada también puede entrar en la circulación sistémica y excretarse a través de la orina. Esta concentración es exagerada en diversas situaciones patológicas. [20]
La hiperbilirrubinemia es un nivel de bilirrubina en sangre superior al normal. La hiperbilirrubinemia puede referirse a un aumento de los niveles de bilirrubina conjugada, no conjugada o de ambas. Las causas de la hiperbilirrubinemia también se pueden clasificar en prehepática, intrahepática y poshepática. [21]
Las causas prehepáticas se asocian principalmente con un aumento de la bilirrubina no conjugada (indirecta). [21] Incluyen:
Las causas intrahepáticas pueden estar asociadas con niveles elevados de bilirrubina conjugada, bilirrubina no conjugada o ambas. [21] Incluyen: [21]
Las causas poshepáticas se asocian con niveles elevados de bilirrubina conjugada. [21] Estas incluyen: [21]
La cirrosis puede causar niveles normales, moderadamente altos o altos de bilirrubina, dependiendo de las características exactas de la cirrosis.
Para esclarecer mejor las causas de la ictericia o del aumento de la bilirrubina, suele ser más sencillo examinar otras pruebas de función hepática (especialmente las enzimas alanina transaminasa , aspartato transaminasa , gamma-glutamil transpeptidasa , fosfatasa alcalina ), un examen del frotis de sangre ( hemólisis , etc.) o evidencia de hepatitis infecciosa (p. ej., hepatitis A, B, C, delta, E, etc.). [ cita requerida ]
La hemoglobina actúa para transportar el oxígeno que el cuerpo recibe a todos los tejidos corporales a través de los vasos sanguíneos. Con el tiempo, cuando los glóbulos rojos necesitan reponerse, la hemoglobina se descompone en el bazo; se descompone en dos partes: el grupo hemo que consiste en hierro y bilis y la fracción proteica. Mientras que la proteína y el hierro se utilizan para renovar los glóbulos rojos, los pigmentos que forman el color rojo en la sangre se depositan en la bilis para formar bilirrubina. [24] La ictericia conduce a niveles elevados de bilirrubina [25] que a su vez eliminan negativamente los tejidos ricos en elastina . [26] La ictericia puede notarse en la esclerótica de los ojos en niveles de aproximadamente 2 a 3 mg/dl (34 a 51 μmol/L), [27] y en la piel en niveles más altos. [nota 1]
La ictericia se clasifica, dependiendo de si la bilirrubina es libre o conjugada con ácido glucurónico , en ictericia conjugada o ictericia no conjugada. [ cita requerida ]
Los niveles de bilirrubina no unida (Bf) se pueden utilizar para predecir el riesgo de discapacidades del desarrollo neurológico en los bebés. [28] La hiperbilirrubinemia no conjugada en un recién nacido puede provocar la acumulación de bilirrubina en ciertas regiones del cerebro (en particular, los núcleos basales ) con el consiguiente daño irreversible a estas áreas que se manifiesta como diversos déficits neurológicos, convulsiones , reflejos anormales y movimientos oculares. Este tipo de lesión neurológica se conoce como kernicterus. El espectro de efectos clínicos se llama encefalopatía por bilirrubina. La neurotoxicidad de la hiperbilirrubinemia neonatal se manifiesta porque la barrera hematoencefálica aún no se ha desarrollado por completo, [ dudoso – discutir ] y la bilirrubina puede pasar libremente al intersticio cerebral, mientras que los individuos más desarrollados con un aumento de bilirrubina en la sangre están protegidos. Aparte de las enfermedades crónicas específicas que pueden provocar hiperbilirrubinemia, los neonatos en general tienen un mayor riesgo, ya que carecen de las bacterias intestinales que facilitan la descomposición y excreción de la bilirrubina conjugada en las heces (esta es en gran medida la razón por la que las heces de un neonato son más pálidas que las de un adulto). En cambio, la bilirrubina conjugada se convierte de nuevo en la forma no conjugada por la enzima β-glucuronidasa (en el intestino, esta enzima se encuentra en el borde en cepillo de las células intestinales que recubren el intestino) y una gran proporción se reabsorbe a través de la circulación enterohepática . Además, estudios recientes apuntan a los altos niveles de bilirrubina total como causa de los cálculos biliares independientemente del sexo o la edad. [29]
En ausencia de enfermedad hepática, los altos niveles de bilirrubina total confieren varios beneficios para la salud. [30] Los estudios también han revelado que los niveles de bilirrubina sérica (SBR) [31] están inversamente relacionados con el riesgo de ciertas enfermedades cardíacas. [32] [33] Si bien la baja solubilidad y la posible toxicidad de la bilirrubina limitan sus posibles aplicaciones medicinales, actualmente se están realizando investigaciones sobre si las nanopartículas de fibrina de seda encapsuladas con bilirrubina pueden aliviar los síntomas de trastornos como la pancreatitis aguda. [34] Además de esto, ha habido descubrimientos recientes que vinculan la bilirrubina y su conjugado ε-polilisina-bilirrubina (PLL-BR) a una medicación de insulina más eficiente. Parece que la bilirrubina exhibe propiedades protectoras durante el proceso de trasplante de islotes cuando los medicamentos se administran a través del torrente sanguíneo. [35]
La bilirrubina se degrada con la luz. Los tubos de recolección de sangre que contienen sangre o (especialmente) suero para ser utilizados en los análisis de bilirrubina deben protegerse de la luz. [36] En los adultos, la sangre se obtiene típicamente con una aguja de una vena del brazo. [37] En los recién nacidos, la sangre se obtiene a menudo con una punción en el talón, una técnica que utiliza una pequeña cuchilla afilada para cortar la piel del talón del bebé y recoger unas gotas de sangre en un pequeño tubo. En algunos centros de atención médica hay disponible tecnología no invasiva que mide la bilirrubina utilizando un bilirrubinómetro que proyecta luz sobre la piel y calcula la cantidad de bilirrubina analizando cómo se absorbe o refleja la luz. [38] Este dispositivo también se conoce como medidor de bilirrubina transcutáneo. [39]
La bilirrubina (en la sangre) se encuentra en dos formas:
Nota: La bilirrubina conjugada se suele denominar incorrectamente "bilirrubina directa" y la bilirrubina no conjugada se denomina incorrectamente "bilirrubina indirecta". Directa e indirecta se refieren únicamente a cómo se miden o detectan los compuestos en solución. La bilirrubina directa es cualquier forma de bilirrubina que sea soluble en agua y esté disponible en solución para reaccionar con reactivos de ensayo; la bilirrubina directa suele estar compuesta en gran parte de bilirrubina conjugada, pero algo de bilirrubina no conjugada (hasta un 25 %) todavía puede ser parte de la fracción de bilirrubina "directa". Del mismo modo, no toda la bilirrubina conjugada está fácilmente disponible en solución para la reacción o detección (por ejemplo, si está uniendo puentes de hidrógeno consigo misma) y, por lo tanto, no se incluiría en la fracción de bilirrubina directa. [ cita requerida ]
La bilirrubina total (TBIL) mide tanto la bilirrubina total como la bilirrubina total. Los análisis de bilirrubina total funcionan mediante el uso de surfactantes y aceleradores (como la cafeína) para disolver todas las diferentes formas de bilirrubina, donde pueden reaccionar con los reactivos del análisis. Los niveles de bilirrubina total y directa se pueden medir a partir de la sangre, pero la bilirrubina indirecta se calcula a partir de la bilirrubina total y directa. [ cita requerida ]
La bilirrubina indirecta es liposoluble y la bilirrubina directa es hidrosoluble. [40]
Bilirrubina total = bilirrubina directa + bilirrubina indirecta [41]
La elevación tanto de la alanina aminotransferasa (ALT) como de la bilirrubina es más indicativa de una lesión hepática grave que la elevación de la ALT sola, como se postula en la ley de Hy que aclara la relación entre los resultados de las pruebas de laboratorio y la lesión hepática inducida por fármacos [42].
La medición de la bilirrubina no conjugada (UCB) se subestima mediante la medición de la bilirrubina indirecta, ya que la bilirrubina no conjugada (sin/aún glucuronidación) reacciona con el ácido diazosulfanílico para crear azobilirrubina que se mide como bilirrubina directa. [43] [44]
Bilirrubina directa = Bilirrubina conjugada + bilirrubina delta [41]
En el hígado, la bilirrubina se conjuga con ácido glucurónico por acción de la enzima glucuroniltransferasa , primero a glucurónido de bilirrubina y luego a diglucurónido de bilirrubina , lo que la hace soluble en agua: la versión conjugada es la forma principal de bilirrubina presente en la fracción de bilirrubina "directa". Gran parte de ella pasa a la bilis y, por lo tanto, al intestino delgado. Aunque la mayor parte del ácido biliar se reabsorbe en el íleon terminal para participar en la circulación enterohepática , la bilirrubina conjugada no se absorbe y, en su lugar, pasa al colon . [45]
Allí, las bacterias colónicas desconjugan y metabolizan la bilirrubina en urobilinógeno incoloro , que puede oxidarse para formar urobilina y estercobilina . La urobilina se excreta por los riñones para dar a la orina su color amarillo y la estercobilina se excreta en las heces, dando a las heces su color marrón característico. Un rastro (~1%) del urobilinógeno se reabsorbe en la circulación enterohepática para ser reexcretado en la bilis. [46]
La vida media de la bilirrubina conjugada es más corta que la de la bilirrubina delta. [47]
Aunque los términos bilirrubina directa e indirecta se utilizan de forma equivalente con bilirrubina conjugada y no conjugada, esto no es cuantitativamente correcto, porque la fracción directa incluye tanto la bilirrubina conjugada como la bilirrubina δ. [ cita requerida ]
La bilirrubina delta es bilirrubina conjugada unida a la albúmina. [41] En otras palabras, la bilirrubina delta es el tipo de bilirrubina unida covalentemente a la albúmina , que aparece en el suero cuando la excreción hepática de bilirrubina conjugada está alterada en pacientes con enfermedad hepatobiliar . [48] Además, la bilirrubina directa tiende a sobrestimar los niveles de bilirrubina conjugada debido a la bilirrubina no conjugada que ha reaccionado con el ácido diazosulfanílico, lo que conduce a un aumento de los niveles de azobilirrubina (y un aumento de la bilirrubina directa). [ cita requerida ]
δ bilirrubina = bilirrubina total – (bilirrubina no conjugada + bilirrubina conjugada) [41]
La vida media de la bilirrubina delta es equivalente a la de la albúmina, ya que la primera está unida a la segunda, lo que da como resultado 2-3 semanas. [49] [43]
La bilirrubina libre tiene una vida media de 2 a 4 horas. [49]
Originalmente, la reacción de Van den Bergh se utilizó para una estimación cualitativa de la bilirrubina. [ cita requerida ]
Esta prueba se realiza de forma rutinaria en la mayoría de los laboratorios médicos y se puede medir mediante una variedad de métodos. [50]
En la actualidad, la bilirrubina total suele medirse mediante el método del 2,5-diclorofenildiazonio (DPD), y la bilirrubina directa suele medirse mediante el método de Jendrassik y Grof. [51]
El nivel de bilirrubina que se encuentra en el cuerpo refleja el equilibrio entre la producción y la excreción. Se recomienda interpretar siempre los resultados de los análisis de sangre utilizando el rango de referencia proporcionado por el laboratorio que realizó la prueba. Las unidades del SI son μmol/L. [52] Los rangos típicos para adultos son: [53]
La bilirrubina en orina también puede ser clínicamente significativa. [59] La bilirrubina no suele detectarse en la orina de personas sanas. Si el nivel de bilirrubina conjugada en sangre aumenta, por ejemplo debido a una enfermedad hepática, se excreta un exceso de bilirrubina conjugada en la orina, lo que indica un proceso patológico. [60] La bilirrubina no conjugada no es soluble en agua y, por lo tanto, no se excreta en la orina. Analizar la orina para detectar tanto la bilirrubina como el urobilinógeno puede ayudar a diferenciar la enfermedad hepática obstructiva de otras causas de ictericia. [61]
Al igual que con la bilirrubina, en circunstancias normales, solo se excreta una cantidad muy pequeña de urobilinógeno en la orina . Si la función del hígado está alterada o cuando el drenaje biliar está bloqueado, parte de la bilirrubina conjugada se escapa de los hepatocitos y aparece en la orina, tornándola de color ámbar oscuro. Sin embargo, en los trastornos que involucran anemia hemolítica , se descompone un mayor número de glóbulos rojos, lo que causa un aumento en la cantidad de bilirrubina no conjugada en la sangre. Debido a que la bilirrubina no conjugada no es soluble en agua, no se observará un aumento de bilirrubina en la orina. Debido a que no hay ningún problema con el hígado o los sistemas biliares, este exceso de bilirrubina no conjugada pasará por todos los mecanismos de procesamiento normales que ocurren (p. ej., conjugación, excreción en la bilis, metabolismo a urobilinógeno, reabsorción) y se mostrará como un aumento de urobilinógeno en la orina. Esta diferencia entre el aumento de la bilirrubina en la orina y el aumento del urobilinógeno en la orina ayuda a distinguir entre diversos trastornos en esos sistemas. [61]
En la historia antigua, Hipócrates analizó los pigmentos biliares en dos de los cuatro humores en el contexto de una relación entre la bilis amarilla y la negra. [62] Hipócrates visitó a Demócrito en Abdera, a quien se consideraba el experto en la melancolía, la "bilis negra". [62]
La documentación pertinente surgió en 1827 cuando M. Louis Jacques Thénard examinó el tracto biliar de un elefante que había muerto en un zoológico de París. Observó que los conductos biliares dilatados estaban llenos de magma amarillo, que aisló y descubrió que era insoluble en agua. El tratamiento del pigmento amarillo con ácido clorhídrico produjo un color verde intenso. Thenard sospechó que el pigmento verde se debía a impurezas derivadas del moco de la bilis. [62]
En 1826, Leopold Gmelin experimentó con ácido nítrico para establecer el comportamiento redox en el cambio de bilirrubina a biliverdina, aunque la nomenclatura no existía en ese momento. [62] El término biliverdina fue acuñado por Jöns Jacob Berzelius en 1840, aunque prefería "bilifulvina" (amarilla/roja) a "bilirrubina" (roja). Se cree que el término "bilirrubina" se había generalizado a partir de los trabajos de Staedeler en 1864, quien cristalizó la bilirrubina a partir de cálculos biliares de ganado. [62] [63]
En 1847, Rudolf Virchow reconoció que la hematoidina era idéntica a la bilirrubina. [64] No siempre se distingue de la hematoidina, que un diccionario moderno define como sinónimo de ella [65] pero otro la define como "aparentemente químicamente idéntica a la bilirrubina pero con un sitio de origen diferente, formada localmente en los tejidos a partir de la hemoglobina, particularmente en condiciones de tensión de oxígeno reducida". [66] [62] La identidad sinónima de la bilirrubina y la hematoidina fue confirmada en 1923 por Fischer y Steinmetz utilizando cristalografía analítica . [62]
En la década de 1930, Hans Fischer , Plieninger y otros describieron avances significativos en el aislamiento y la síntesis de bilirrubina , [62] y también se realizó un trabajo pionero relacionado con la formación endógena de bilirrubina a partir del hemo en la misma década. [67] El sufijo IXα se basa parcialmente en un sistema desarrollado por Fischer, lo que significa que el compuesto original de la bilina era la protoporfirina IX escindida en el puente alfa- metino (ver nomenclatura de la protoporfirina IX ). [68]
Los orígenes de la actividad fisiológica de la bilirrubina fueron descritos por Ernst Stadelmann en 1891, quien pudo haber observado la biotransformación de la hemoglobina infundida en bilirrubina, posiblemente inspirado por los trabajos de Ivan Tarkhanov de 1874. [62] Georg Barkan sugirió que la fuente de bilirrubina endógena es la hemoglobina en 1932. [69] Plieninger y Fischer demostraron una pérdida oxidativa enzimática del puente alfa- metino del hemo que resulta en una estructura de bis-lactama en 1942. [62] Es ampliamente aceptado que Irving London fue el primero en demostrar la formación endógena de bilirrubina a partir de la hemoglobina en 1950, [70] y Sjostrand demostró que el catabolismo de la hemoglobina produce monóxido de carbono entre 1949 y 1952. [67] La biotransformación de protoporfirina marcada con 14C a evidencia de bilirrubina surgió en 1966 por Cecil Watson . [62] Rudi Schmid y Tenhunen descubrieron la hemo oxigenasa , la enzima responsable, en 1968. [67] Anteriormente, en 1963, Nakajima describió una "hemo alfa-metiloxigenasa" soluble que más tarde se determinó que era una vía no enzimática, como la formación de un intermediario de 1,2-dioxetano en el puente metino que resulta en la liberación de monóxido de carbono y la formación de biliverdina. [68]
Esta fracción de bilirrubina conjugada se une covalentemente a la albúmina y se denomina bilirrubina delta o fracción delta o biliproteína. Como la bilirrubina delta está unida a la albúmina, su depuración del suero tarda unos 12 a 14 días (equivalente a la vida media de la albúmina) en contraste con las 2 a 4 horas habituales (vida media de la bilirrubina).
