Las beta talasemias ( β talasemias ) son un grupo de trastornos sanguíneos hereditarios . Son formas de talasemia causadas por una síntesis reducida o ausente de las cadenas beta de la hemoglobina que dan lugar a resultados variables que van desde anemia grave hasta individuos clínicamente asintomáticos. La incidencia anual mundial se estima en una entre 100.000. [4] Las beta talasemias se producen debido a disfunciones en la subunidad beta de la hemoglobina o HBB. La gravedad de la enfermedad depende de la naturaleza de la mutación. [5]
El bloqueo de HBB con el tiempo conduce a una disminución de la síntesis de cadenas beta. La incapacidad del cuerpo para construir nuevas cadenas beta conduce a una producción insuficiente de HbA (hemoglobina adulta). [6] Las reducciones en la HbA1c disponible en general para llenar los glóbulos rojos a su vez conducen a anemia microcítica . La anemia microcítica finalmente se desarrolla debido a una proteína HBB inadecuada para el funcionamiento suficiente de los glóbulos rojos. [7] Debido a este factor, el paciente puede requerir transfusiones de sangre para compensar el bloqueo en las cadenas beta. [ cita requerida ] Las transfusiones de sangre repetidas causan problemas graves asociados con la sobrecarga de hierro . [8]
Se han descrito tres formas principales: talasemia menor, talasemia intermedia y talasemia mayor, que varían desde síntomas asintomáticos o leves hasta anemia grave que requiere transfusiones de por vida. [9] Las personas con beta talasemia mayor (aquellos que son homocigotos para mutaciones de talasemia o que heredan 2 mutaciones) generalmente presentan dentro de los primeros dos años de vida anemia grave sintomática, crecimiento deficiente y anomalías esqueléticas. La talasemia mayor no tratada eventualmente conduce a la muerte, generalmente por insuficiencia cardíaca ; por lo tanto, el examen prenatal es muy importante. [10] Las personas con beta talasemia intermedia (aquellos que son heterocigotos compuestos para la mutación de beta talasemia) generalmente presentan síntomas de anemia leves a moderados en etapas posteriores de su vida. [9] El rasgo de beta talasemia (también conocido como beta talasemia menor) implica la herencia heterocigota de una mutación de beta-talasemia y los pacientes generalmente tienen anemia hipocrómica microcítica limítrofe y generalmente son asintomáticos o tienen síntomas leves. [9] La beta talasemia menor también puede presentarse como portadores silenciosos de la beta talasemia; aquellos que heredan una mutación beta talasémica pero no presentan anomalías hematológicas ni síntomas. [9] Algunas personas con talasemia son susceptibles a complicaciones de salud que involucran el bazo (hiperesplenismo) y cálculos biliares (debido a la hiperbilirrubinemia por hemólisis periférica). [9] [1] Estas complicaciones se encuentran principalmente en pacientes con talasemia mayor e intermedia. [ cita necesaria ]
El exceso de hierro (por hemólisis o transfusiones ) provoca graves complicaciones en el hígado, el corazón y las glándulas endocrinas . Los síntomas graves incluyen cirrosis hepática , fibrosis hepática y, en casos extremos, cáncer de hígado . [11] La insuficiencia cardíaca, el deterioro del crecimiento, la diabetes y la osteoporosis son afecciones potencialmente mortales que pueden ser causadas por la beta talasemia mayor. [12] Las principales anomalías cardíacas observadas como resultado de la beta talasemia y la sobrecarga de hierro incluyen disfunción sistólica y diastólica del ventrículo izquierdo, hipertensión pulmonar, valvulopatía, arritmias y pericarditis. Se observa una mayor absorción gastrointestinal de hierro en todos los grados de beta talasemia, y una mayor destrucción de glóbulos rojos por parte del bazo debido a una eritropoyesis ineficaz libera aún más hierro adicional en el torrente sanguíneo . [13]
Los síntomas adicionales de la beta talasemia mayor o intermedia incluyen los síntomas clásicos de anemia moderada a grave, como fatiga, retraso en el crecimiento y el desarrollo en la infancia, úlceras en las piernas e insuficiencia orgánica. [9] La eritropoyesis (producción de glóbulos rojos) ineficaz también puede provocar una expansión compensatoria de la médula ósea que luego puede provocar cambios/deformidades óseas, dolor óseo y anomalías craneofaciales. [9] Los órganos extramedulares, como el hígado y el bazo, que también pueden sufrir eritropoyesis, se activan y provocan hepatoesplenomegalia (agrandamiento del hígado y el bazo). [9] Otros tejidos del cuerpo también pueden convertirse en sitios de eritropoyesis, lo que lleva a pseudotumores hematopoyéticos extramedulares que pueden causar síntomas de compresión si ocurren en la cavidad torácica o el canal espinal. [9]
Se pueden distinguir dos grandes grupos de mutaciones:
Las mutaciones se caracterizan como (βo) si previenen cualquier formación de cadenas de β globina, las mutaciones se caracterizan como (β+) si permiten que se produzca alguna formación de cadenas de β globina. [9]
La beta talasemia es una enfermedad hereditaria que afecta la hemoglobina. Como ocurre con aproximadamente la mitad de todas las enfermedades hereditarias, [19] una mutación heredada daña el ensamblaje del ARN de tipo mensajero (ARNm) que se transcribe a partir de un cromosoma . El ADN contiene tanto las instrucciones ( genes ) para unir los aminoácidos en proteínas , como también tramos de ADN que desempeñan funciones importantes en la regulación de los niveles de proteínas producidas . [20]
En la talasemia, en el ARNm se incluye una longitud contigua adicional o un fragmento discontinuo de instrucciones no codificantes. Esto sucede porque la mutación borra el límite entre las porciones intrónica y exónica de la plantilla de ADN. [21] Debido a que todas las secciones codificantes aún pueden estar presentes, se puede producir hemoglobina normal y el material genético agregado, si produce patología, altera las funciones reguladoras lo suficiente como para producir anemia. Cada una de las subunidades alfa y beta normales de la hemoglobina tiene una porción central que contiene hierro (hemo) que permite que la cadena proteica de una subunidad se pliegue alrededor de ella. La hemoglobina adulta normal contiene 2 subunidades alfa y 2 beta. [22] Las talasemias normalmente afectan sólo los ARNm para la producción de las cadenas beta (de ahí el nombre). Dado que la mutación puede ser un cambio en una sola base ( polimorfismo de un solo nucleótido ), los esfuerzos en curso buscan terapias genéticas para realizar esa única corrección. [23] [24]
Los antecedentes familiares y la ascendencia son factores que aumentan el riesgo de beta talasemia. Dependiendo de los antecedentes familiares, si los padres o abuelos de una persona tenían beta talasemia mayor o intermedia, existe una probabilidad del 75 % (3 de 4) (consulte el cuadro de herencia en la parte superior de la página) de que el gen mutado sea heredado por una descendencia. Incluso si un niño no tiene beta talasemia mayor o intermedia, aún puede ser portador, lo que posiblemente resulte en que las generaciones futuras de su descendencia tengan beta talasemia. [ cita necesaria ]
Otro factor de riesgo es la ascendencia. La beta talasemia ocurre con mayor frecuencia en personas de ascendencia italiana, griega, del Medio Oriente, del sur de Asia y africana. [25]
El dolor abdominal debido al hiperesplenismo , el infarto esplénico y el dolor en el cuadrante superior derecho causado por cálculos biliares son manifestaciones clínicas importantes. Sin embargo, diagnosticar la talasemia únicamente a partir de los síntomas es inadecuado. Los médicos consideran que estos signos son asociativos debido a la complejidad de esta enfermedad. [26] Los siguientes signos asociativos pueden atestiguar la gravedad del fenotipo : palidez, crecimiento deficiente, ingesta inadecuada de alimentos, esplenomegalia , ictericia , hiperplasia maxilar, maloclusión dental , colelitiasis , soplo de eyección sistólica en presencia de anemia grave y fracturas patológicas. En función de los síntomas se solicitan pruebas para un diagnóstico diferencial . Estas pruebas incluyen hemograma completo ; electroforesis de hemoglobina ; transferrina sérica , ferritina , capacidad total de unión al hierro ; urobilina y urobilógeno en orina ; frotis de sangre periférica , que puede mostrar codocitos o células diana; [27] hematocrito ; y bilirrubina sérica. [28] [29] El patrón esperado en la electroforesis de hemoglobina en personas con beta-talasemia es un nivel elevado de hemoglobina A2 y un ligero aumento de hemoglobina F. [ cita necesaria ] El diagnóstico se confirma con electroforesis de hemoglobina o cromatografía líquida de alta resolución. [9]
Cambios esqueléticos asociados con la expansión de la médula ósea:
Todas las beta talasemias pueden presentar glóbulos rojos anormales; los antecedentes familiares son seguidos por un análisis de ADN. [3] Esta prueba se utiliza para investigar deleciones y mutaciones en los genes productores de globina alfa y beta. Se pueden realizar estudios familiares para evaluar el estado de portador y los tipos de mutaciones presentes en otros miembros de la familia. Las pruebas de ADN no son de rutina, pero pueden ayudar a diagnosticar la talasemia y determinar el estado de portador. En la mayoría de los casos el médico tratante utiliza un prediagnóstico clínico valorando los síntomas de la anemia: fatiga, disnea y mala tolerancia al ejercicio. [31] Otros análisis genéticos pueden incluir HPLC en caso de que la electroforesis de rutina resulte difícil. [28]
La beta talasemia es una enfermedad hereditaria que permite un tratamiento preventivo mediante la detección de portadores y el diagnóstico prenatal. Se puede prevenir si uno de los padres tiene genes normales, lo que da lugar a pruebas de detección que permiten a los portadores seleccionar parejas con hemoglobina normal. Un estudio destinado a detectar los genes que podrían dar lugar a descendencia con anemia de células falciformes. Los pacientes diagnosticados con beta talasemia tienen MCH ≤ 26 pg y un RDW < 19. De 10.148 pacientes, 1.739 pacientes tenían un fenotipo de hemoglobina y RDW compatibles con beta talasemia. Después del estrechamiento de los pacientes, se evaluaron los niveles de HbA2 presentando 77 pacientes con beta talasemia. [32] Este procedimiento de detección resultó insensible en poblaciones de ascendencia de África occidental debido a que los indicadores tienen una alta prevalencia de alfa talasemia. Los países tienen programas que distribuyen información sobre los riesgos reproductivos asociados con los portadores de hemoglobinopatías. Los programas de detección de portadores de talasemia tienen programas educativos en escuelas, fuerzas armadas y a través de los medios de comunicación, además de brindar asesoramiento a los portadores y a las parejas de portadores. [33] Las pruebas de detección han mostrado una incidencia reducida; en 1995, la prevalencia en Italia se redujo de 1:250 a 1:4000, y una disminución del 95% en esa región. La disminución de la incidencia ha beneficiado a los afectados de talasemia, ya que la demanda de sangre ha disminuido, mejorando por tanto la oferta de tratamiento. [ cita necesaria ]
Los niños afectados requieren transfusiones de sangre periódicas de por vida . Los trasplantes de médula ósea pueden ser curativos para algunos niños. [34] Los pacientes reciben transfusiones de sangre frecuentes que provocan o potencian la sobrecarga de hierro . [35] El tratamiento de quelación del hierro es necesario para prevenir daños a los órganos internos en casos de sobrecarga de hierro. Los avances en los tratamientos de quelación del hierro permiten a los pacientes con talasemia mayor vivir una vida larga con acceso al tratamiento adecuado. Los quelantes populares incluyen la deferoxamina y la deferiprona . [36] [37]
El quelante oral deferasirox fue aprobado para su uso en 2005 en algunos países. [38] [39] El trasplante de médula ósea es la única cura y está indicado para pacientes con talasemia mayor grave. El trasplante puede eliminar la dependencia del paciente de las transfusiones. En ausencia de un donante compatible, se puede concebir un hermano salvador mediante diagnóstico genético preimplantacional (PGD) libre de la enfermedad y compatible con el tipo de antígeno leucocitario humano (HLA) del receptor. [40]
La ferritina sérica (la forma de almacenamiento del hierro) se mide de forma rutinaria en personas con beta talasemia para determinar el grado de sobrecarga de hierro; con niveles elevados de ferritina que dirigen el uso de terapia de quelación de hierro. Los tres quelantes del hierro; La deferoxamina subcutánea, la deferiprona oral y el deferasirox oral se pueden usar como monoterapia o en combinación; se ha demostrado que todos ellos disminuyen los niveles de hierro sérico/sistémico, los niveles de hierro hepático y cardíaco, además de disminuir el riesgo de arritmia cardíaca, insuficiencia cardíaca y muerte. [9] La resonancia magnética hepática y miocárdica también se utiliza para cuantificar la deposición de hierro en los órganos diana, especialmente el corazón y el hígado, para guiar la terapia. [9]
Los científicos del Weill Cornell Medical College han desarrollado una estrategia de terapia genética que podría tratar tanto la beta-talasemia como la anemia de células falciformes. La tecnología se basa en la administración de un vector lentiviral que transporta tanto el gen de la β-globina humana como un aislante de anquirina para mejorar la transcripción y traducción de genes y aumentar los niveles de producción de β-globina. [41]
El 10 de junio de 2022, un panel asesor federal de EE. UU. recomendó que la FDA aprobara un tratamiento de terapia génica para su uso con la beta talasemia. [42] El fabricante Bluebird bio cobra 2,8 millones de dólares en Estados Unidos por su tratamiento único Zynteglo (betibeglogene autotemcel). [43] [44]
También se están explorando terapias de edición genética destinadas a aumentar la producción de hemoglobina fetal en la beta talasemia y en la anemia falciforme mediante la inhibición del gen BCL11A . [45] [46]
Los pacientes con talasemia mayor son más propensos a someterse a una esplenectomía. El uso de esplenectomías ha ido disminuyendo en los últimos años debido a la menor prevalencia de hiperesplenismo en pacientes con transfusión adecuada. La esplenectomía también se asocia con un mayor riesgo de infecciones y una mayor morbilidad debido a enfermedades vasculares, ya que el bazo participa en la eliminación de glóbulos rojos patológicos o anormales del cuerpo. [9] Los pacientes con hiperesplenismo tienen más probabilidades de tener una cantidad menor de células sanguíneas sanas en su cuerpo de lo normal y revelar síntomas de anemia. Las diferentes técnicas quirúrgicas son el método abierto y laparoscópico. [2] El método laparoscópico requiere un tiempo de operación más largo pero un período de recuperación más corto con una cicatriz quirúrgica más pequeña y menos prominente. Si no es necesario extirpar todo el bazo, puede realizarse una esplenectomía parcial; este método preserva parte de la función inmune al tiempo que reduce la probabilidad de hiperesplenismo. Quienes se someten a una esplenectomía deben recibir una vacuna neumocócica adecuada al menos una semana (preferiblemente tres semanas) antes de la cirugía. [47]
La terapia de transfusión a largo plazo (en personas con beta talasemia dependiente de transfusiones) es un tratamiento que se usa para mantener los niveles de hemoglobina en un nivel objetivo de hemoglobina previo a la transfusión de 9 a 10,5 g/dL (11 a 12 g/dL en personas con enfermedad cardíaca concomitante). ). [9] Para garantizar transfusiones de sangre de calidad, los concentrados de glóbulos rojos deben ser leucorreducidos. Al tener paquetes de sangre leucorreducidos, el paciente tiene un menor riesgo de desarrollar reacciones adversas por glóbulos blancos contaminados y prevenir la aloinmunización plaquetaria. [48] Los pacientes con reacciones alérgicas a las transfusiones o anticuerpos inusuales contra los glóbulos rojos deben recibir glóbulos rojos lavados o glóbulos rojos criopreservados. A los glóbulos rojos lavados se les han eliminado las proteínas plasmáticas que se habrían convertido en el objetivo de los anticuerpos del paciente permitiendo que la transfusión se lleve a cabo de forma segura. Los glóbulos rojos criopreservados se utilizan para mantener un suministro de unidades de donantes poco comunes para pacientes con anticuerpos inusuales sobre glóbulos rojos o con falta de antígenos de glóbulos rojos comunes. Estas transfusiones periódicas promueven el crecimiento normal, la actividad física y suprimen la hiperactividad de la médula ósea. [ cita necesaria ]
Durante la homeostasis normal del hierro, el hierro circulante está unido a la transferrina. Pero con la sobrecarga de hierro (como ocurre con las transfusiones de sangre frecuentes), se excede la capacidad de la transferrina para unirse al hierro y se acumula el hierro no unido a la transferrina. Este hierro libre es tóxico debido a su alta propensión a inducir especies de oxígeno y es responsable del daño celular. La prevención de la sobrecarga de hierro protege a los pacientes de la morbilidad y la mortalidad. El objetivo principal es unirse y eliminar el hierro del cuerpo a una tasa igual a la tasa de entrada de hierro transfusional o mayor que la entrada de hierro. [49] La quelación del hierro es una terapia médica que puede prevenir las complicaciones de la sobrecarga de hierro. [9] Cada unidad de sangre transfundida contiene entre 200 y 250 mg de hierro y el cuerpo no tiene ningún mecanismo natural para eliminar el exceso de hierro. El exceso de hierro puede eliminarse mediante quelantes del hierro (deferoxamina, deferiprona y deferasirox). [50]
Luspatercept (ACE-536) es una proteína de fusión recombinante que se utiliza como tratamiento en adultos con beta talasemia dependiente de transfusiones. Consiste en un dominio extracelular modificado del receptor de activina humana tipo IIB unido a la porción Fc del anticuerpo IgG1 humano. [9] La molécula se une a ligandos seleccionados de la superfamilia beta del factor de crecimiento transformante para bloquear la señalización SMAD2 y 3 , mejorando así la maduración eritroide. [9] Se ha demostrado que el medicamento reduce la carga de transfusiones en un 33% en adultos con beta talasemia dependiente de transfusiones en comparación con el placebo y también se asoció con una disminución de los niveles de ferritina (sin disminuciones significativas en los niveles de hierro en el hígado o el corazón). [9]
Exagamglogene autotemcel fue aprobado para uso médico en el Reino Unido en noviembre de 2023. [51] [52]
Los pacientes con beta talasemia intermedia no requieren transfusiones o pueden requerir transfusiones de sangre episódicas durante determinadas circunstancias (infección, embarazo, cirugía). [9] Los pacientes con transfusiones frecuentes pueden desarrollar sobrecarga de hierro y requerir terapia de quelación . [53] La transmisión es autosómica recesiva ; sin embargo, se han informado mutaciones dominantes y heterocigotos compuestos . Se recomienda asesoramiento genético y se puede ofrecer diagnóstico prenatal . [54]
Los pacientes con beta talasemia menor suelen ser asintomáticos y, a menudo, se les controla sin tratamiento. [9] La beta talasemia menor puede coexistir con otras afecciones como la hepatitis B crónica , la hepatitis C crónica , la enfermedad del hígado graso no alcohólico y la enfermedad hepática alcohólica que, cuando se combinan o coexisten, pueden causar que una persona tenga una sobrecarga de hierro en el hígado. hígado y enfermedad hepática más grave. [55]
La forma beta de la talasemia es particularmente frecuente entre los pueblos mediterráneos y esta asociación geográfica es responsable de su denominación: thalassa ( θάλασσα ) es la palabra griega para mar y haima ( αἷμα ) es la palabra griega para sangre. [56] [57] [ cita necesaria ] En Europa , las concentraciones más altas de la enfermedad se encuentran en Grecia y las regiones costeras turcas . Las principales islas del Mediterráneo (excepto las Baleares ), como Sicilia , Cerdeña , Córcega , Chipre , Malta y Creta, se ven especialmente afectadas. [58] [59] Otros pueblos mediterráneos , así como aquellos en las cercanías del Mediterráneo, también tienen altas tasas de incidencia, incluidas personas de Asia occidental y África del norte . Los datos indican que el 15% de los chipriotas griegos y turcos son portadores de genes de beta-talasemia, mientras que el 10% de la población porta genes de alfa-talasemia . [60]
El rasgo de talasemia puede conferir un grado de protección contra la malaria , [61] que es o era prevalente en las regiones donde el rasgo es común, confiriendo así una ventaja de supervivencia selectiva a los portadores (conocida como ventaja heterocigótica ), perpetuando así la mutación. En este sentido, las diversas talasemias se parecen a otro trastorno genético que afecta a la hemoglobina, la anemia falciforme . [62]
El trastorno es más frecuente en determinadas etnias y grupos de edad. La beta talasemia es más frecuente en el "cinturón de talasemia", que incluye áreas del África subsahariana, el Mediterráneo que se extiende hasta Oriente Medio y el sudeste asiático. [9] Se cree que esta distribución geográfica se debe al estado de portador de beta-talasemia (beta talasemia menor) que confiere resistencia a la malaria. [9] En los Estados Unidos, la prevalencia de la talasemia es aproximadamente 1 en 272.000 o 1.000 personas. Ha habido 4.000 casos hospitalizados en Inglaterra en 2002 y 9.233 episodios de talasemia. Los hombres representaron el 53% de las consultas hospitalarias y las mujeres el 47%. La edad media de los pacientes es 23 años, solo el 1% de los consultores tienen más de 75 años y el 69% tienen entre 15 y 59 años. Se estima que el 1,5% de la población mundial es portadora y 40.000 niños afectados nacen con la enfermedad anualmente. [9] La beta talasemia mayor suele ser mortal en la infancia si las transfusiones de sangre no se inician inmediatamente. [63]
talasemia mayor.
