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Trasplante de microbiota fecal

El trasplante de microbiota fecal ( FMT ), también conocido como trasplante de heces , [2] es el proceso de transferencia de bacterias fecales y otros microbios de un individuo sano a otro individuo. El FMT es un tratamiento eficaz para la infección por Clostridioides difficile (CDI). [3] [4] [5] Para la CDI recurrente, el FMT es más eficaz que la vancomicina sola y puede mejorar el resultado después de la primera infección índice. [3] [5] [6]

Los efectos secundarios pueden incluir un riesgo de infecciones , por lo tanto, el donante debe ser examinado para detectar patógenos . [7]

A medida que la CDI se vuelve más común, el FMT está ganando cada vez más prominencia, y algunos expertos piden que se convierta en la terapia de primera línea para la CDI. [8] El FMT se ha utilizado experimentalmente para tratar otras enfermedades gastrointestinales , incluidas la colitis , el estreñimiento , el síndrome del intestino irritable y las afecciones neurológicas , como la esclerosis múltiple y el Parkinson . [9] [10] En los Estados Unidos, las heces humanas han sido reguladas como un fármaco experimental desde 2013. En el Reino Unido , la regulación del FMT está bajo el mandato de la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios . [11]

Usos médicos

Clostridioides difficileinfección

Micrografía electrónica de barrido de la bacteria Clostridioides difficile de una muestra de heces

El trasplante de microbiota fecal tiene una eficacia de aproximadamente el 85-90 % en personas con CDI en quienes los antibióticos no han funcionado o en quienes la enfermedad recurre después de los antibióticos. [12] [13] La mayoría de las personas con CDI se recuperan con un tratamiento de FMT. [8] [14] [15]

Un estudio de 2009 concluyó que el trasplante de microbiota fecal era un procedimiento eficaz y simple que era más rentable que la administración continua de antibióticos y reducía la incidencia de resistencia a los antibióticos . [16]

Alguna vez considerado como una "terapia de último recurso" por algunos profesionales médicos, debido a su naturaleza inusual y su invasividad en comparación con los antibióticos, el riesgo potencial percibido de transmisión de infecciones y la falta de cobertura de Medicare para las heces de donantes, las declaraciones de posición de los especialistas en enfermedades infecciosas y otras sociedades [14] han estado avanzando hacia la aceptación del FMT como una terapia estándar para la CDI recurrente y también como cobertura de Medicare en los Estados Unidos. [17]

Se ha recomendado que el FMT endoscópico se eleve al rango de tratamiento de primera línea para personas con deterioro e infección recurrente grave por C. difficile . [8]

En noviembre de 2022, el trasplante de microbiota fecal (Biomictra) fue aprobado para uso médico en Australia, [1] [18] y la microbiota fecal viva (Rebyota) fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos. [19]

Las esporas de microbiota fecal, vivas (Vowst) fueron aprobadas para uso médico en los Estados Unidos en abril de 2023. [20] [21] Es el primer producto de microbiota fecal que se toma por vía oral . [20]

Otras condiciones

Colitis ulcerosa

En mayo de 1988, el profesor australiano Thomas Borody trató al primer paciente con colitis ulcerosa mediante FMT, lo que condujo a una resolución duradera de los síntomas. [22] Posteriormente, Justin D. Bennet publicó el primer informe de caso que documentaba la reversión de la propia colitis de Bennet mediante FMT. [23] Si bien C. difficile se erradica fácilmente con una sola infusión de FMT, este no parece ser el caso en la colitis ulcerosa. La experiencia publicada sobre el tratamiento de la colitis ulcerosa con FMT muestra en gran medida que se requieren infusiones múltiples y recurrentes para lograr una remisión prolongada o la curación. [22] [24]

Cáncer

Se están realizando ensayos clínicos para evaluar si el FMT de donantes de inmunoterapia anti-PD-1 puede promover una respuesta terapéutica en pacientes refractarios a la inmunoterapia. [25] [26]

Autismo

En un principio , se relacionó el tratamiento con la naturopatía [27] y se han realizado estudios serios para tratar el trastorno del espectro autista con trasplantes de microbiota fecal. Uno de esos estudios se llevó a cabo en Shanghái (China) [28] y un estudio anterior estuvo a cargo de la Universidad Estatal de Arizona [29] . El tratamiento de Arizona recibió una patente de los Estados Unidos (n.° 11 202 808) [30] y los investigadores esperan la aprobación de la FDA [31] .

Efectos adversos

Los efectos adversos eran poco comprendidos hasta 2016. [32] Incluyen infecciones bacterianas de la sangre , fiebre, síndrome similar al SIRS , exacerbación de la enfermedad inflamatoria intestinal en personas que también tenían esa afección y malestar gastrointestinal leve que generalmente se resuelve poco después del procedimiento, incluyendo flatulencia, diarrea, movimientos intestinales irregulares, distensión/hinchazón abdominal, dolor/sensibilidad abdominal, estreñimiento, calambres y náuseas. [32] [33] También existe la preocupación de que pueda propagar COVID-19 . [34]

En 2019, una persona murió en Estados Unidos después de recibir un trasplante de microbiota fecal que contenía bacterias resistentes a los medicamentos, y otra persona que recibió el mismo trasplante también resultó infectada. [35] [36] La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) emitió una advertencia sobre las consecuencias potencialmente mortales del trasplante de material de donantes examinados incorrectamente. [35]

Técnica

Existen directrices de consenso basadas en evidencia para la administración óptima del trasplante de microbiota fecal. Dichos documentos describen el procedimiento del trasplante de microbiota fecal, incluida la preparación del material, la selección y el cribado de donantes y la administración del trasplante de microbiota fecal. [11] [14] [37] [38]

La microbiota intestinal comprende todos los microorganismos que residen a lo largo del tracto gastrointestinal, incluidos los organismos comensales, simbióticos y patógenos. El trasplante fecal es la transferencia de material fecal que contiene bacterias y antibacterianos naturales de un individuo sano a un receptor enfermo. [14]

Selección de donantes

La preparación para el procedimiento requiere una cuidadosa selección y evaluación del donante potencial. A menudo se eligen parientes cercanos debido a la facilidad de evaluación; [14] [37] [39] sin embargo, en el caso del tratamiento de C. diff. activo , los miembros de la familia y los contactos íntimos pueden ser más propensos a ser portadores. [14] Esta evaluación incluye cuestionarios de antecedentes médicos, evaluación de varias enfermedades médicas crónicas (p. ej. , enfermedades del intestino irritable , enfermedad de Crohn , cáncer gastrointestinal , etc.), [37] [40] [41] [42] y pruebas de laboratorio para infecciones gastrointestinales patógenas (p. ej. , CMV , C. diff. , salmonela , Giardia , parásitos gastrointestinales, etc.). [14] [37] [41]

Preparación de la muestra

No se han acordado estándares de laboratorio, [41] por lo que las recomendaciones varían para el tamaño de la muestra a preparar, que van desde 30 a 100 gramos (1,1 a 3,5 onzas) de material fecal para un tratamiento eficaz. [13] [37] [39] [42] Se utilizan heces frescas para aumentar la viabilidad de las bacterias dentro de las heces [41] [42] y las muestras se preparan dentro de 6 a 8 horas. [37] [41] [42] Luego, la muestra se diluye con 2,5 a 5 veces el volumen de la muestra con solución salina normal, [37] [41] agua esterilizada, [37] [41] o leche al 4%. [14] Algunos lugares mezclan la muestra y el disolvente con un mortero, [42] y otros utilizan una licuadora. [37] [41] [42] Existe preocupación con el uso de la licuadora debido a la introducción de aire que puede disminuir la eficacia [9] así como la aerosolización de las heces que contaminan el área de preparación. [37] [42] Luego, la suspensión se cuela a través de un filtro y se transfiere a un recipiente de administración. [37] [41] [42] Si la suspensión se va a utilizar más tarde, se puede congelar después de diluirla con glicerol al 10 % , [37] [41] [42] y utilizar sin pérdida de eficacia en comparación con la muestra fresca. [37] [39] Luego, el material de trasplante fecal se prepara y se administra en un entorno clínico para garantizar que se tomen precauciones. [9]

Administración

Una vez convertida en suspensión, la materia fecal se puede administrar a través de sondas nasogástricas y nasoduodenales, o mediante un colonoscopio o como enema de retención . [14]

Mecanismo de acción

Una hipótesis detrás del trasplante de microbiota fecal se basa en el concepto de interferencia bacteriana, es decir, el uso de bacterias inofensivas para desplazar a los organismos patógenos , como por exclusión competitiva de nicho. [43] En el caso de CDI, el patógeno C. difficile es identificable. [44] Recientemente, en un estudio piloto de cinco pacientes, se demostró que el filtrado fecal estéril tenía una eficacia comparable al FMT convencional en el tratamiento de CDI recurrente. [45] La conclusión de este estudio fue que los componentes solubles del filtrado (como bacteriófagos , metabolitos y/o componentes bacterianos, como enzimas ) pueden ser los mediadores clave de la eficacia del FMT, en lugar de las bacterias intactas. Ahora se ha demostrado que el valerato de ácido graso de cadena corta se restaura en muestras fecales humanas de pacientes con CDI y un modelo de biorreactor de CDI recurrente por FMT, pero no solo por el cese de antibióticos; [46] como tal, este puede ser un mediador clave de la eficacia del FMT. Otros estudios han identificado cambios de aparición rápida pero bien mantenidos en el perfil de bacteriófagos intestinales después de un FMT exitoso (con colonización del receptor con bacteriófagos donantes), [47] [48] y, por lo tanto, esta es otra área clave de interés.

Por el contrario, en el caso de otras enfermedades como la colitis ulcerosa , todavía no se ha identificado un único culpable. [49] Sin embargo, el análisis de los cambios en el microbioma intestinal y el metaboloma después del FMT como tratamiento para la colitis ulcerosa ha identificado algunos posibles candidatos de interés. [50]

Historia

El primer uso de heces de donantes como agente terapéutico para intoxicaciones alimentarias y diarrea fue registrado en el Manual de Medicina de Emergencia por un hombre chino, Hong Ge, en el siglo IV. Mil doscientos años después, el médico de la dinastía Ming, Li Shizhen, utilizó "sopa amarilla" (también conocida como "jarabe dorado") que contenía heces frescas, secas o fermentadas para tratar enfermedades abdominales. [51] La "sopa amarilla" estaba hecha de materia fecal y agua, que era bebida por la persona. [52]

Los beduinos también han recomendado el consumo de " heces de camello frescas y tibias" como remedio para la disentería bacteriana ; su eficacia, probablemente atribuible a la subtilisina antimicrobiana producida por Bacillus subtilis , fue confirmada anecdóticamente por soldados alemanes del Afrika Korps durante la Segunda Guerra Mundial . [53] Sin embargo, es probable que esta historia sea un mito; la investigación independiente no pudo verificar ninguna de estas afirmaciones. [54]

El primer uso de FMT en la medicina occidental fue publicado en 1958 por Ben Eiseman y colegas, un equipo de cirujanos de Colorado, que trataron a cuatro personas gravemente enfermas con colitis pseudomembranosa fulminante (antes de que C. difficile fuera la causa conocida) utilizando enemas fecales, lo que resultó en un rápido retorno a la salud. [55] Durante más de dos décadas, FMT ha sido proporcionado como una opción de tratamiento en el Centro de Enfermedades Digestivas en Five Dock , por Thomas Borody , el defensor moderno de FMT. En mayo de 1988, su grupo trató al primer paciente con colitis ulcerosa utilizando FMT, lo que resultó en la resolución completa de todos los signos y síntomas a largo plazo. [22] En 1989 trataron un total de 55 pacientes con estreñimiento, diarrea, dolor abdominal, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn con FMT. Después del FMT, 20 pacientes fueron considerados "curados" y otros 9 pacientes tuvieron una reducción de los síntomas. [56] Se considera que los trasplantes de heces tienen una eficacia de alrededor del 90 por ciento en aquellos casos graves de colonización por C. difficile , en quienes los antibióticos no han funcionado. [12]

El primer ensayo controlado aleatorio sobre la infección por C. difficile se publicó en enero de 2013. [3] El estudio se detuvo prematuramente debido a la eficacia del FMT, ya que el 81 % de los pacientes lograron la curación después de una única infusión y más del 90 % lograron la curación después de una segunda infusión.

Desde entonces, varias instituciones han ofrecido el FMT como una opción terapéutica para una variedad de afecciones. [22]

Sociedad y cultura

Regulación

El interés en el FMT creció en 2012 y 2013, medido por el número de ensayos clínicos y publicaciones científicas. [57]

En los Estados Unidos , la FDA anunció en febrero de 2013 que celebraría una reunión pública titulada "Microbiota fecal para trasplante", que se celebró los días 2 y 3 de mayo de 2013. [58] [59] En mayo de 2013, la FDA también anunció que había estado regulando el material fecal humano como fármaco. [60] La Asociación Estadounidense de Gastroenterología (AGA), el Colegio Estadounidense de Gastroenterología (ACG), la Sociedad Estadounidense de Endoscopia Gastrointestinal (ASGE) y la Sociedad Norteamericana de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátricas (NASPGHAN) pidieron una aclaración, y el Centro de Evaluación e Investigación Biológica (CBER) de la FDA declaró que el FMT se incluye en la definición de producto biológico según se define en la Ley del Servicio de Salud Pública y en la definición de fármaco según el significado de la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos . [61] Argumentó que, dado que el FMT se utiliza para prevenir, tratar o curar una enfermedad o condición, y tiene como objetivo afectar la estructura o cualquier función del cuerpo, "un producto para tal uso" requeriría una solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND). [61]

En julio de 2013, la FDA emitió una política de cumplimiento ("guía") con respecto al requisito de IND para el uso de FMT para tratar la infección por C. difficile que no responde a las terapias estándar (78 FR 42965, 18 de julio de 2013). [62]

En marzo de 2014, la FDA publicó una propuesta de actualización (denominada "borrador de orientación") que, cuando se finalice, pretende sustituir la política de aplicación de julio de 2013 para el trasplante de microbiota fecal para tratar infecciones por C. difficile que no responden a las terapias estándar. Propuso un período de aplicación discrecional provisional, si 1) se utiliza el consentimiento informado, mencionando los aspectos y riesgos de la investigación, 2) el donante de heces es conocido por la persona con la afección o el médico, y 3) el donante de heces y las heces son examinadas y analizadas bajo la dirección del médico (79 FR 10814, 26 de febrero de 2014). [63] Algunos médicos y personas que quieren utilizar el trasplante de microbiota fecal han estado preocupados de que la propuesta, si se finaliza, cerraría el puñado de bancos de heces que han surgido, utilizando donantes anónimos y enviándolos a proveedores a cientos de kilómetros de distancia. [57] [64] [65]

A partir de 2015 , el FMT para infecciones recurrentes por C. difficile se puede realizar sin una prueba obligatoria de donante y de heces, mientras que el FMT para otras indicaciones no se puede realizar sin una IND. [60]

La FDA ha emitido tres alertas de seguridad relacionadas con la transmisión de patógenos. La primera alerta de seguridad, emitida en junio de 2019, describió la transmisión de un organismo resistente a múltiples fármacos a partir de las heces de un donante que provocó la muerte de una persona. [66] La segunda alerta de seguridad, emitida en marzo de 2020, se refería al FMT producido a partir de heces de donantes analizadas incorrectamente de un banco de heces, lo que provocó varias hospitalizaciones y dos muertes. [67] Una alerta de seguridad a fines de marzo de 2020 se debió a preocupaciones sobre la transmisión de COVID-19 en las heces de donantes. [68]

En noviembre de 2022, la Administración de Productos Terapéuticos de Australia aprobó la microbiota fecal bajo la marca Biomictra, [1] [18] y la FDA de EE. UU. aprobó un tratamiento específico para la microbiota fecal de C. difficile bajo la marca Rebyota , [19] administrado por vía rectal. En abril de 2023, la FDA aprobó una cápsula de esporas vivas que se puede tomar por vía oral, bajo la marca Vowst . [20] [69]

Bancos de taburetes

En 2012, un equipo de investigadores del Instituto Tecnológico de Massachusetts fundó OpenBiome , el primer banco público de heces de Estados Unidos. [70]

En toda Europa han surgido numerosos bancos de heces para satisfacer la creciente demanda. Si bien existen informes de consenso, [37] los procedimientos operativos estándar aún difieren. Las instituciones de los Países Bajos han publicado sus protocolos para gestionar el trasplante de microbiota fecal [42] , y en Dinamarca las instituciones gestionan el trasplante de microbiota fecal de acuerdo con la directiva europea sobre tejidos y células [ 41] .

Nombres

Los términos anteriores para el procedimiento incluyen bacterioterapia fecal , transfusión fecal , trasplante fecal , trasplante de heces , enema fecal e infusión probiótica humana ( HPI ). Debido a que el procedimiento implica la restauración completa de toda la microbiota fecal, no solo un agente único o una combinación de agentes, estos términos han sido reemplazados por el término trasplante de microbiota fecal . [14]

Investigación

Las bacterias intestinales cultivadas se están estudiando como una alternativa al trasplante de microbiota fecal. [71] Un ejemplo es la bacterioterapia rectal (RBT), desarrollada por Tvede y Helms, que contiene 12 cepas cultivadas individualmente de bacterias anaeróbicas y aeróbicas originadas de heces humanas sanas. [72] También se han realizado investigaciones para identificar los microbios más relevantes dentro de los trasplantes fecales, que luego podrían aislarse y fabricarse mediante fermentación industrial ; estos productos estandarizados serían más escalables, reducirían el riesgo de infecciones por microbios no deseados y mejorarían el estudio científico del enfoque, ya que se administraría la misma sustancia cada vez. [73]

Uso veterinario

Los elefantes , hipopótamos , koalas y pandas nacen con intestinos estériles y para digerir la vegetación necesitan bacterias que obtienen al comer las heces de sus madres, una práctica denominada coprofagia . Otros animales comen estiércol. [74]

En medicina veterinaria, el trasplante de microbiota fecal se conoce como "transfaunación" y se utiliza para tratar animales rumiantes, como vacas y ovejas, alimentando con el contenido del rumen de un animal sano a otro individuo de la misma especie para colonizar su tracto gastrointestinal con bacterias normales. [75]

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Lectura adicional

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