En estereoquímica , un auxiliar quiral es un grupo o unidad estereogénica que se incorpora temporalmente a un compuesto orgánico para controlar el resultado estereoquímico de la síntesis. [1] [2] La quiralidad presente en el auxiliar puede sesgar la estereoselectividad de una o más reacciones posteriores. El auxiliar normalmente se puede recuperar para uso futuro.
La mayoría de las moléculas biológicas y dianas farmacéuticas existen como uno de dos posibles enantiómeros ; en consecuencia, las síntesis químicas de productos naturales y agentes farmacéuticos se diseñan frecuentemente para obtener el objetivo en forma enantioméricamente pura. [3] Los auxiliares quirales son una de las muchas estrategias disponibles para los químicos sintéticos para producir selectivamente el estereoisómero deseado de un compuesto determinado. [4]
Los auxiliares quirales fueron introducidos por Elias James Corey en 1975 [5] con 8-fenilmentol quiral y por Barry Trost en 1980 con ácido mandélico quiral. El compuesto de mentol es difícil de preparar y, como alternativa, JK Whitesell introdujo el trans-2-fenil-1-ciclohexanol en 1985.
Se incorporan auxiliares quirales en rutas sintéticas para controlar la configuración absoluta de los centros estereogénicos. La síntesis de David A. Evans del macrólido citovaricina, considerada un clásico, utiliza auxiliares quirales de oxazolidinona para una reacción de alquilación asimétrica y cuatro reacciones aldólicas asimétricas, estableciendo la estereoquímica absoluta de nueve estereocentros. [6]
Una transformación estereoselectiva típica guiada por un auxiliar implica tres pasos: primero, el auxiliar se acopla covalentemente al sustrato; en segundo lugar, el compuesto resultante sufre una o más transformaciones diastereoselectivas; y finalmente, el auxiliar se elimina en condiciones que no provoquen la racemización de los productos deseados. [4] El costo de emplear auxiliares estequiométricos y la necesidad de gastar pasos sintéticos agregando y quitando el auxiliar hacen que este enfoque parezca ineficiente. Sin embargo, para muchas transformaciones, la única metodología estereoselectiva disponible se basa en auxiliares quirales. Además, las transformaciones con auxiliares quirales tienden a ser versátiles y muy bien estudiadas, lo que permite el acceso más rápido a productos enantioméricamente puros. [2]
Además, [7] los productos de reacciones dirigidas por auxiliares son diastereómeros , lo que permite su fácil separación mediante métodos como la cromatografía en columna o la cristalización.
En un ejemplo temprano del uso de un auxiliar quiral en síntesis asimétrica, EJ Corey y sus compañeros de trabajo llevaron a cabo una reacción asimétrica de Diels-Alder entre éster de acrilato de (-)-8-fenilmentol y 5-benciloximetilciclopentadieno. [5] El producto de la cicloadición se transfirió a la yodolactona que se muestra a continuación, un intermedio en la síntesis clásica de Corey de las prostaglandinas . Se propone que la cara posterior del acrilato quede bloqueada por el auxiliar, de modo que se produzca la cicloadición en la cara frontal del alqueno.
(-)-8-fenilmentol se puede preparar a partir de cualquier enantiómero de pulegona , [8] aunque ninguna de las rutas es muy eficiente. Debido a la utilidad generalizada del auxiliar 8-fenilmentol, se han desarrollado compuestos alternativos que se sintetizan más fácilmente, como el trans -2-fenil-1-ciclohexanol [9] y el trans -2-(1-fenil-1-metiletil)ciclohexanol [ 10] han sido explorados.
El 1,1'-binaftil-2,2'-diol , o BINOL , se ha utilizado como auxiliar quiral para la síntesis asimétrica desde 1983. [11] [12]
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Hisashi Yamamoto utilizó por primera vez ( R )-BINOL como auxiliar quiral en la síntesis asimétrica de limoneno , que es un ejemplo de monoterpenos cíclicos . El éter mononerílico ( R )-BINOL se preparó mediante monosililación y alquilación de ( R )-BINOL como auxiliar quiral. Seguido de la reducción mediante reactivo de organoaluminio, se sintetizó limoneno con rendimientos bajos (rendimiento del 29%) y excesos enantioméricos moderados de hasta el 64% de ee. [12]
La preparación de una variedad de R -aminoácidos poco comunes enantioméricamente puros se puede lograr mediante la alquilación de derivados quirales de glicina que poseen BINOL axialmente quiral como auxiliar. Ha sido descrito por Fuji et al. Según los diferentes electrófilos , el exceso diastereomérico varió del 69% al 86. [13]
Protegidos en la función aldehído con (R)-BINOL, los arilglioxales reaccionaron diastereoselectivamente con reactivos de Grignard para producir atrolactaldehído protegido con un exceso diastereomérico de moderado a excelente y altos rendimientos. [14]
BINOL también se utilizó como auxiliar quiral para controlar la formación de un estereocentro P en un proceso de acoplamiento CP catalizado por metal asimétrico. Mondal et al. descubrieron que la reacción de acoplamiento cruzado CP catalizada por Pd entre fosforamiditas axialmente quirales basadas en BINOL y haluros o triflatos de arilo se desarrolla con excelente estereoselectividad debido a la presencia de BINOL cerca del centro P reactivo. [15]
Un tipo de auxiliar quiral se basa en el motivo trans -2-fenilciclohexanol introducido por James K. Whitesell y compañeros de trabajo en 1985. Este auxiliar quiral se utilizó en reacciones eno del éster derivado del ácido glioxílico . [dieciséis]
En la síntesis total de (-)-heptemerona B y (-)-guanacastepeno E, unidos con trans-2-fenilciclohexanol, el glioxilato reaccionó con 2,4-dimetil-pent-2-eno, en presencia de estaño (IV ) cloruro , produciendo el antiaducto deseado como producto principal, junto con una pequeña cantidad de su isómero sin con una relación diastereomérica de 10:1 . [17]
Para un control conformacional aún mayor, cambiar de un grupo fenilo a un grupo tritilo da trans-2-tritilciclohexanol (TTC). En 2015, el grupo Brown publicó una ciclación oxidativa mediada por permanganato quiral eficaz con TTC. [18]
Los auxiliares de oxazolidinona , popularizados por David A. Evans , se han aplicado a muchas transformaciones estereoselectivas, incluidas reacciones aldólicas , [19] reacciones de alquilación , [20] y reacciones de Diels-Alder . [21] [22] Las oxazolidinonas están sustituidas en las posiciones 4 y 5. A través del impedimento estérico, los sustituyentes dirigen la dirección de sustitución de varios grupos. A continuación se elimina el auxiliar, por ejemplo mediante hidrólisis.
Las oxazolidinonas se pueden preparar a partir de aminoácidos o aminoalcoholes fácilmente disponibles . Hay una gran cantidad de oxazolidinonas disponibles comercialmente, incluidas las cuatro siguientes.
La acilación de la oxazolidinona se logra mediante desprotonación con n-butillitio y extinción con cloruro de acilo .
La desprotonación en el carbono α de una imida de oxazolidinona con una base fuerte como la diisopropilamida de litio proporciona selectivamente el enolato ( Z ) , que puede sufrir alquilación estereoselectiva .
Los electrófilos activados, como los haluros alílicos o bencílicos , son muy buenos sustratos.
Las oxazolidinonas quirales se han empleado más ampliamente en reacciones aldólicas estereoselectivas.
La enolización suave con el triflato de dibutilboro del ácido de Lewis y la base diisopropiletilamina da el enolato ( Z ), que sufre una reacción aldólica diastereoselectiva con un sustrato aldehído. La transformación es particularmente poderosa porque establece dos estereocentros contiguos simultáneamente.
A continuación se puede encontrar un modelo para la estereoselectividad observada. La relación sin -estéreo entre el grupo metilo y el nuevo alcohol secundario resulta de un estado de transición de Zimmerman-Traxler de un anillo de seis miembros, en el que el oxígeno enolato y el oxígeno aldehído coordinan el boro. El aldehído está orientado de manera que el hidrógeno se coloca en una orientación pseudoaxial para minimizar las interacciones 1,3-diaxiales . La estereoquímica absoluta de los dos estereocentros está controlada por la quiralidad del auxiliar. En la estructura de transición, el carbonilo auxiliar está orientado lejos del oxígeno enolato para minimizar el dipolo neto de la molécula; una cara del enolato está bloqueada por el sustituyente del auxiliar quiral.
Se han desarrollado una variedad de transformaciones para facilitar la eliminación del auxiliar de oxazolidinona para generar diferentes grupos funcionales sintéticamente útiles .
Camphorsultam , o sultam de Oppolzer, es un auxiliar quiral clásico.
En la síntesis total de manzacidina B, el grupo Ohfune utilizó canforsultam para construir el anillo central de oxazolina de forma asimétrica. En comparación con la oxazolidinona como auxiliar quiral, el canforsultam tuvo una selectividad (2 S , 3 R ) significativa. [23]
Camphorsultam también actúa como auxiliar quiral en la adición de Michael . La base de litio promovió la adición estereoselectiva de Michael de tioles a N-mctacriloilcamphorsultam produjo los productos de adición correspondientes con alta diastereoselectividad. [24]
Camphorsultam se utilizó como auxiliar quiral para el reordenamiento asimétrico de Claisen . En presencia de hidroxitolueno butilado (BHT) utilizado como eliminador de radicales , se calentó una solución de tolueno del aducto entre geraniol y canforsultam en un tubo sellado a 140 °C, para proporcionar principalmente el isómero (2 R , 3 S ) como el principal producto de reordenamiento con un rendimiento del 72%, asegurando los dos estereocentros contiguos, incluido el carbono cuaternario. [25]
Tanto (R,R)- como (S,S) -pseudoefedrina se pueden utilizar como auxiliares quirales. [26] La pseudoefedrina se hace reaccionar con un ácido carboxílico , anhídrido de ácido o cloruro de acilo para dar la amida correspondiente .
El protón α del compuesto carbonílico es fácilmente desprotonado por una base no nucleófila para dar el enolato, que puede reaccionar más. La configuración del compuesto de adición, como con un haluro de alquilo , está dirigida por el grupo metilo. Así, cualquier producto de adición será sincronizado con el grupo metilo y anti con el grupo hidroxilo . El auxiliar quiral pseudoefedrina se elimina posteriormente escindiendo el enlace amida con un nucleófilo apropiado .
Ambos enantiómeros de pseudoefedrina están disponibles comercialmente. La pseudoefedrina racémica tiene muchos usos médicos. Debido a que la pseudoefedrina se puede utilizar para producir metanfetamina ilegalmente , la compra de pseudoefedrina para su uso en investigaciones académicas o industriales está bastante regulada. Como alternativa, Myers et al. informaron la utilidad de los auxiliares quirales de pseudoefenamina en reacciones de alquilación. [27] Si bien la pseudoefenamina no está fácilmente disponible en fuentes comerciales, puede sintetizarse con relativa facilidad a partir de bencilo y no puede usarse para producir anfetaminas . [28]
Las pseudoefedrinas amidas se preparan normalmente mediante acilación con un cloruro o anhídrido de acilo . [29]
Las pseudoefedrina amidas sufren desprotonación mediante una base fuerte como la diisopropilamida de litio (LDA) para dar los correspondientes ( Z ) -enolatos . La alquilación de estos enolatos de litio se produce con una alta selectividad facial.
Se cree que la diastereoselectividad resulta de una configuración en la que una cara del enolato de litio está bloqueada por el alcóxido de litio secundario y las moléculas de disolvente asociadas con ese catión de litio. De acuerdo con esta propuesta, se ha observado que la diastereoselectividad de la etapa de alquilación depende en gran medida de la cantidad de cloruro de litio presente y del disolvente, tetrahidrofurano (THF). Normalmente, son suficientes de 4 a 6 equivalentes de cloruro de litio para saturar una solución de enolato en THF en la molaridad de reacción.
Una ventaja principal de la alquilación asimétrica con amidas de pseudoefedrina es que los enolatos de amida suelen ser lo suficientemente nucleofílicos como para reaccionar con haluros primarios e incluso secundarios a temperaturas que oscilan entre –78 °C y 0 °C. También es posible la construcción de centros de carbono cuaternario mediante alquilación de enolatos de amida ramificados en α, aunque la adición de DMPU es necesaria para electrófilos menos reactivos. [30]
Se han desarrollado condiciones para la transformación de amidas de pseudoefedrina en ácidos carboxílicos , alcoholes , aldehídos y cetonas enantioméricamente enriquecidos ; después de la escisión, el auxiliar se puede recuperar y reutilizar.
Este auxiliar quiral de sulfinamida específico fue desarrollado inicialmente por Jonathan A. Ellman, y su grupo ha explorado ampliamente su uso. [31] [32] Por lo tanto, a menudo se lo conoce como auxiliar de Ellman o sulfinamida de Ellman.
Cualquiera de los enantiómeros de terc -butanosulfinamida se puede obtener a partir del disulfuro de terc -butilo en dos pasos: una reacción catalítica de oxidación asimétrica da el producto de oxidación del disulfuro (tiosulfinato) con alto rendimiento y exceso enantiomérico. El tratamiento de este compuesto con amida de litio en amoníaco produce un producto invertido ópticamente puro.
La condensación de terc -butanosulfinamida con un aldehído o cetona se produce con alto rendimiento y proporciona sólo el isómero ( E ) de las correspondientes N -sulfinil iminas .
La adición de un reactivo de Grignard a una terc -butanosulfinil aldimina o cetimina da como resultado una adición asimétrica para dar la sulfinamida ramificada. La estereoselectividad observada puede racionalizarse mediante una estructura de transición de anillo de seis miembros, en la que tanto el oxígeno como el nitrógeno de la sulfinil imina coordinan el magnesio.
El auxiliar se puede eliminar de la amina deseada mediante tratamiento con ácido clorhídrico en disolventes próticos .
Dieter Enders y EJ Corey desarrollaron reacciones de alquilación de hidrazonas quirales ( S )-1-amino-2-metoximetilpirrolidina ( SAMP ) y ( R )-1-amino-2-metoximetilpirrolidina ( RAMP ). [33] [34]
SAMP se puede preparar en seis pasos a partir de ( S )-prolina y RAMP se puede preparar en seis pasos a partir de ácido ( R )-glutámico.
La condensación de SAMP o RAMP con un aldehído o cetona produce la ( E )-hidrazina. La desprotonación con diisopropilamida de litio y la adición de un haluro de alquilo proporciona el producto alquilado. El auxiliar se puede eliminar mediante ozonólisis o hidrólisis.
Los auxiliares quirales son generalmente confiables y versátiles, lo que permite la síntesis de una gran cantidad de compuestos enantioméricamente puros de manera eficiente en el tiempo. En consecuencia, los auxiliares quirales suelen ser el método de elección en las primeras fases del desarrollo de fármacos. [2]
El inhibidor de la proteasa del VIH Tipranavir se comercializa para el tratamiento del SIDA. La primera ruta química medicinal enantioselectiva para Tipranavir incluyó la adición conjugada de un reactivo organocuprato a un aceptor quiral de Michael . [35] La oxazolidinona quiral en el aceptor de Michael controlaba la estereoquímica de uno de los dos estereocentros de la molécula. La ruta comercial final para Tipranavir no incluye un auxiliar quiral; en cambio, este estereocentro se establece mediante una reacción de hidrogenación asimétrica . [36]
La sal cálcica de atorvastatina se comercializa con el nombre comercial de Lipitor para reducir el colesterol en sangre. La primera ruta química medicinal enantioselectiva para la atorvastatina se basó en una reacción aldólica diastereoselectiva con un éster quiral para establecer uno de los dos estereocentros de alcohol. [37] En la ruta comercial de la atorvastatina, este estereocentro se transfiere del aditivo alimentario fácilmente disponible ácido isoascórbico . [38]
