La holoprosencefalia ( HPE ) es un trastorno cefálico en el que el prosencéfalo (el prosencéfalo del embrión ) no logra desarrollarse en dos hemisferios , lo que ocurre típicamente entre el día 18 y el 28 de gestación. [1] Normalmente, el prosencéfalo se forma y la cara comienza a desarrollarse en la quinta y sexta semana del embarazo humano . La afección también se presenta en otras especies.
Se estima que la holoprosencefalia ocurre en aproximadamente 1 de cada 250 concepciones [1] y la mayoría de los casos no son compatibles con la vida y resultan en muerte fetal en el útero debido a deformidades en el cráneo y el cerebro. [2] Sin embargo, se estima que la holoprosencefalia todavía ocurre en aproximadamente 1 de cada 8000 nacidos vivos. [3]
Cuando el prosencéfalo del embrión no se divide para formar hemisferios cerebrales bilaterales (las mitades izquierda y derecha del cerebro), se producen defectos en el desarrollo de la cara y en la estructura y función del cerebro.
La gravedad de la holoprosencefalia es muy variable. En los casos menos graves, los bebés nacen con un desarrollo cerebral normal o casi normal y deformidades faciales que pueden afectar los ojos, la nariz y el labio superior. [1]
Los síntomas de la holoprosencefalia varían desde leves (sin defectos faciales ni de órganos, anosmia o un solo incisivo central ) hasta graves ( ciclopía ). Los síntomas dependen del tipo de clasificación. [3]
Existen cuatro clasificaciones de holoprosencefalia, además de una variante leve "microforma".
La holoprosencefalia se diagnostica típicamente durante el desarrollo fetal cuando se encuentran anomalías en las imágenes cerebrales fetales, sin embargo, también se puede diagnosticar después del nacimiento. El protocolo para el diagnóstico incluye neuroimagen ( ecografía o resonancia magnética fetal antes del nacimiento o ecografía, resonancia magnética o tomografía computarizada después del nacimiento), evaluación del síndrome, citogenética , pruebas moleculares y asesoramiento genético . [3]
Existen cuatro clasificaciones de la holoprosencefalia, así como una “microforma”. [3] Estas clasificaciones se pueden distinguir por sus diferencias anatómicas. [1]
En la holoprosencefalia, el tubo neural no se segmenta, lo que da como resultado una separación incompleta del prosencéfalo en la quinta semana de gestación. [5] Según una hipótesis, el cerebro holoprosencéfalo se debe a una torsión axial incompleta . [6] Según la teoría de la torsión axial, cada lado del cerebro representa su lado corporal opuesto porque la parte anterior de la cabeza, incluido el prosencéfalo, gira mediante una torsión a lo largo del eje del cuerpo durante el desarrollo temprano. [6] [7] En consecuencia, la holoprosencefalia es posiblemente una forma extrema de torsión yakovleviana .
Aún no se han determinado las causas exactas de la HPE. Las mutaciones en el gen que codifica la proteína SHH , que participa en el desarrollo del sistema nervioso central (SNC), pueden causar holoprosencefalia. [8] [9] [10] En otros casos, a menudo parece que no hay ninguna causa específica. [11]
Armand Marie Leroi describe la causa de la ciclopía como un mal funcionamiento genético durante el proceso por el cual el cerebro embrionario se divide en dos. [12] Sólo más tarde la corteza visual toma una forma reconocible, y en este punto un individuo con una sola región del prosencéfalo probablemente tendrá un solo ojo, posiblemente bastante grande (en ese momento, los individuos con hemisferios cerebrales separados formarían dos ojos).
El aumento de la expresión de genes como Pax-2 , así como la inhibición de Pax-6 , de la notocorda se han implicado en la diferenciación normal de las estructuras de la línea media cefálica. La expresión inapropiada de cualquiera de estos genes puede dar lugar a formas de leves a graves de holoprosencefalia. [ cita requerida ] Se han localizado otros genes candidatos , incluidos los genes SHH (holoprosencefalia tipo 3, también conocida como HPE3), TGIF , ZIC2 , SIX3 [13] y BOC . [14]
Aunque muchos niños con holoprosencefalia tienen cromosomas normales , se han identificado anomalías cromosómicas específicas en algunos pacientes ( trisomía del cromosoma 13 , también conocido como síndrome de Patau ). Hay evidencia de que en algunas familias, la HPE se hereda ( herencia autosómica dominante así como autosómica o recesiva ligada al cromosoma X ). [15] [16] [17] Las características consistentes con la transmisión familiar de la enfermedad (p. ej., un solo incisivo maxilar central ) deben evaluarse cuidadosamente en los padres y miembros de la familia. [18]
Se han identificado numerosos factores de riesgo posibles, entre ellos diabetes gestacional , infecciones transplacentarias (el " complejo TORCH "), sangrado en el primer trimestre y antecedentes de aborto espontáneo . [11] [19] Además, el trastorno se encuentra con el doble de frecuencia en bebés de sexo femenino . [19] Sin embargo, no parece haber correlación entre la HPE y la edad materna . [19]
Existe evidencia de una correlación entre la HPE y el uso de varios medicamentos clasificados como potencialmente peligrosos para las madres embarazadas y lactantes . Estos incluyen la insulina , las píldoras anticonceptivas , la aspirina , el litio , la torazina , el ácido retinoico y los anticonvulsivos . [19] También existe una correlación entre el consumo de alcohol y la HPE, junto con la nicotina , las toxinas de los cigarrillos y las toxinas del humo del cigarrillo cuando se usan durante el embarazo . [19]
La HPE no es una enfermedad en la que el cerebro se deteriora con el tiempo. Aunque a veces se pueden asociar con la HPE trastornos convulsivos graves, disfunción autonómica, trastornos endocrinos complicados y otras afecciones potencialmente mortales, la mera presencia de la HPE no significa que estos problemas graves se produzcan o se desarrollen con el tiempo sin ninguna indicación o advertencia previa. Estas anomalías suelen reconocerse poco después del nacimiento o en etapas tempranas de la vida y solo se producen si las áreas del cerebro que controlan esas funciones están fusionadas, malformadas o ausentes. [1]
El pronóstico depende del grado de fusión y malformación del cerebro, así como de otras complicaciones de salud que puedan estar presentes. [1]
Las formas más graves de encefalopatía suelen ser mortales. Este trastorno consta de un espectro de defectos, malformaciones y anomalías asociadas. La discapacidad se basa en el grado en que el cerebro está afectado. Los defectos moderados a graves pueden causar discapacidad intelectual, cuadriparesia espástica , movimientos atetoides , trastornos endocrinos, epilepsia y otras afecciones graves; los defectos cerebrales leves pueden causar solo problemas de aprendizaje o comportamiento con pocos deterioros motores. [1]
Las convulsiones pueden desarrollarse con el tiempo, con un riesgo mayor antes de los 2 años de edad y el inicio de la pubertad . La mayoría se tratan con un medicamento o una combinación de medicamentos. Por lo general, las convulsiones que son difíciles de controlar aparecen poco después del nacimiento y requieren combinaciones/dosis de medicamentos más agresivas.
La mayoría de los niños con HPE corren el riesgo de tener niveles elevados de sodio en sangre durante enfermedades moderadas a graves que alteran la ingesta/eliminación de líquidos, incluso si no tienen un diagnóstico previo de diabetes insípida o hipernatremia . [1]