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PAX6

La proteína de caja emparejada Pax-6 , también conocida como proteína de aniridia tipo II ( AN2 ) u oculorrombina , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen PAX6 . [5]

Función

Las moscas de la fruta que carecen del gen PAX6 no tienen ojos

PAX6 es un miembro de la familia de genes Pax que es responsable de transportar la información genética que codificará la proteína Pax-6. Actúa como un gen de "control maestro" para el desarrollo de los ojos y otros órganos sensoriales, ciertos tejidos neurales y epidérmicos, así como otras estructuras homólogas , generalmente derivadas de tejidos ectodérmicos . [ cita necesaria ] Sin embargo, se ha reconocido que es necesario un conjunto de genes para el desarrollo ocular y, por lo tanto, el término gen de "control maestro" puede ser inexacto. [6] Pax-6 se expresa como un factor de transcripción cuando el ectodermo neural recibe una combinación de Sonic hedgehog (SHH) débil y fuertes gradientes de señalización de TGF-Beta . La expresión se observa por primera vez en el prosencéfalo, el rombencéfalo, el ectodermo de la cabeza y la médula espinal, seguido de una expresión posterior en el mesencéfalo. Este factor de transcripción es más conocido por su uso en la expresión interespecíficamente inducida de ojos ectópicos y es de importancia médica porque los mutantes heterocigotos producen un amplio espectro de defectos oculares como la aniridia en humanos. [7]

Pax6 sirve como regulador en la coordinación y formación de patrones necesarios para que la diferenciación y proliferación se lleve a cabo con éxito, asegurando que los procesos de neurogénesis y oculogénesis se lleven a cabo con éxito. Como factor de transcripción, Pax6 actúa a nivel molecular en la señalización y formación del sistema nervioso central. El dominio de unión al ADN emparejado característico de Pax6 utiliza dos dominios de unión al ADN, el dominio emparejado (PD) y el homeodominio de tipo emparejado (HD). Estos dominios funcionan por separado mediante la utilización por parte de Pax6 para llevar a cabo la señalización molecular que regula funciones específicas de Pax6. Un ejemplo de esto radica en la participación reguladora de la EH en la formación del cristalino y la retina a lo largo de la oculogénesis, en contraste con los mecanismos moleculares de control exhibidos en los patrones de neurogénesis en el desarrollo cerebral por la EP. Los dominios HD y PD actúan en estrecha coordinación, lo que le da a Pax6 su naturaleza multifuncional al dirigir la señalización molecular en la formación del SNC. Aunque se conocen muchas funciones de Pax6, los mecanismos moleculares de estas funciones siguen en gran medida sin resolver. [8] Los estudios de alto rendimiento descubrieron muchos genes diana nuevos de los factores de transcripción Pax6 durante el desarrollo de las lentes. [9] Incluyen el activador transcripcional BCL9 , recientemente identificado, junto con Pygo2 , como efectores posteriores de las funciones de Pax6. [10]

Distribución de especies

Las alteraciones de Pax6 dan como resultado alteraciones fenotípicas similares de la morfología y función del ojo en una amplia gama de especies.

La función de la proteína PAX6 está altamente conservada en todas las especies bilaterales . Por ejemplo, el PAX6 de ratón puede desencadenar el desarrollo ocular en Drosophila melanogaster . Además, el PAX6 de ratón y humano tienen secuencias de aminoácidos idénticas. [11]

La organización genómica del locus PAX6 varía entre especies, incluido el número y la distribución de exones , elementos reguladores cis y sitios de inicio de la transcripción , [12] [13] aunque la mayoría de los elementos del clado Vertebrata se alinean entre sí. [14] [15] El primer trabajo sobre organización genómica se realizó en codornices, pero la imagen del locus del ratón es la más completa hasta la fecha. Consta de 3 promotores confirmados (P0, P1, Pα), 16 exones y al menos 6 potenciadores. Los 16 exones confirmados están numerados del 0 al 13 con las adiciones del exón α ubicadas entre los exones 4 y 5, y el exón 5a empalmado alternativamente. Cada promotor está asociado con su propio exón proximal (exón 0 para P0, exón 1 para P1), lo que da como resultado transcripciones que se empalman alternativamente en la región 5' no traducida. [16] Por convención, los exones de ortólogos de otras especies se nombran en relación con la numeración humano/ratón, siempre que la organización esté razonablemente bien conservada. [15]

De los cuatro ortólogos de Drosophila Pax6 , se cree que los productos del gen sin ojos (ey) y el gemelo de los sin ojos (toy) comparten homología funcional con la isoforma canónica Pax6 de vertebrados, mientras que los productos del gen eyegone (eyg) y gemelo de eyegone (toe) comparte homología funcional con la isoforma de vertebrados Pax6 (5a). Eyeless y eyegone recibieron nombres de sus respectivos fenotipos mutantes. Estos parálogos también desempeñan un papel en el desarrollo de todo el disco antenal del ojo y, en consecuencia, en la formación de la cabeza. [17] el juguete regula positivamente la expresión de los ojos . [18]

Isoformas

El locus PAX6 de vertebrados codifica al menos tres isoformas de proteínas diferentes , siendo estas las canónicas PAX6, PAX6(5a) y PAX6(ΔPD). La proteína PAX6 canónica contiene un dominio pareado N-terminal, conectado por una región conectora a un homeodominio de tipo pareado, y un dominio C-terminal rico en prolina/serina/treonina (P/S/T). El dominio emparejado y el homeodominio de tipo emparejado tienen cada uno actividades de unión al ADN, mientras que el dominio rico en P/S/T posee una función de transactivación. PAX6 (5a) es un producto del exón 5a empalmado alternativamente, lo que da como resultado una inserción de 14 residuos en el dominio emparejado que altera la especificidad de esta actividad de unión al ADN. La secuencia de nucleótidos correspondiente a la región conectora codifica un conjunto de tres codones de inicio de traducción alternativos a partir de los cuales se origina la tercera isoforma PAX6. Conocidos colectivamente como PAX6 (ΔPD) o isoformas sin pares, estos tres productos genéticos carecen de un dominio pareado. Las proteínas sin pares poseen pesos moleculares de 43, 33 o 32 kDa, dependiendo del codón de inicio particular utilizado. La función de transactivación de PAX6 se atribuye al dominio rico en P/S/T C-terminal de longitud variable que se extiende a 153 residuos en proteínas humanas y de ratón.

Significación clínica

Los experimentos en ratones demuestran que una deficiencia de Pax-6 conduce a una disminución del tamaño del cerebro, a una anomalía de la estructura cerebral que conduce al autismo, a la falta de formación del iris o a una córnea delgada. [ cita necesaria ] Los experimentos knockout produjeron fenotipos sin ojos que refuerzan las indicaciones del papel del gen en el desarrollo ocular. [7]

Mutaciones

Durante el desarrollo embriológico, el gen PAX6 , que se encuentra en el cromosoma 2 de los ratones, puede verse expresado en múltiples estructuras tempranas, como la médula espinal, el rombencéfalo, el prosencéfalo y los ojos. [19] Las mutaciones del gen PAX6 en especies de mamíferos pueden producir un efecto drástico en el fenotipo del organismo. Esto se puede observar en ratones que contienen mutaciones homocigotas del factor de transcripción de 422 aminoácidos codificado por PAX6 en los que no desarrollan ojos ni cavidades nasales, denominados ratones de "ojos pequeños" (PAX10 sey/sey ). [19] [20] La eliminación de PAX6 induce los mismos fenotipos anormales, lo que indica que las mutaciones hacen que la proteína pierda funcionalidad. PAX6 es esencial en la formación de la retina, el cristalino y la córnea debido a su papel en la determinación celular temprana cuando se forman precursores de estas estructuras, como la vesícula óptica y el ectodermo de la superficie suprayacente. [20] Las mutaciones de PAX10 también dificultan el desarrollo de la cavidad nasal debido a estructuras precursoras similares que en ratones de ojos pequeños no expresan el ARNm de PAX10. [21] Los ratones que carecen de pax6 funcional comienzan a ser fenotípicamente diferenciables de los embriones de ratón normales aproximadamente entre el día 9 y 10 de gestación. [22] Aún se investigan los mecanismos precisos y los componentes moleculares mediante los cuales el gen PAX6 influye en el desarrollo de los ojos, la nariz y el sistema nervioso central; sin embargo, el estudio de PAX6 ha aportado una mayor comprensión del desarrollo y las complejidades genéticas del cuerpo de estos mamíferos. sistemas.

Ver también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000007372 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000027168 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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Otras lecturas

enlaces externos