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aptámero

Izquierda: aptámero libre. Derecha: el aptámero unido a su proteína objetivo. La proteína está en amarillo. Las partes del aptámero que cambian de forma cuando se une a su objetivo están en azul, mientras que las partes que no cambian están en naranja. Las partes del aptámero que entran en contacto con la proteína están resaltadas en rojo.
Células de cáncer de mama incubadas con aptámeros que se unen selectivamente a biomarcadores de las células cancerosas, pero no a las células sanas. Los aptámeros están vinculados a Alexa Fluor 594 , una molécula que brilla en rojo bajo la luz ultravioleta . Este tipo de prueba permite al médico o investigador identificar células cancerosas en una muestra de tejido de un paciente .

Los aptámeros son oligómeros de ssDNA , RNA , XNA o péptido artificiales que se unen a una molécula diana específica o a una familia de moléculas diana. Exhiben una variedad de afinidades ( K D en el rango de pM a μM), [1] [2] con niveles variables de unión fuera del objetivo [3] y, a veces, se clasifican como anticuerpos químicos . Los aptámeros y los anticuerpos se pueden utilizar en muchas de las mismas aplicaciones, pero la estructura basada en ácidos nucleicos de los aptámeros, que son en su mayoría oligonucleótidos , es muy diferente de la estructura basada en aminoácidos de los anticuerpos, que son proteínas . Esta diferencia puede hacer que los aptámeros sean una mejor opción que los anticuerpos para algunos propósitos (ver reemplazo de anticuerpos).

Los aptámeros se utilizan en investigaciones de laboratorio biológico y pruebas médicas . Si se combinan varios aptámeros en un solo ensayo , pueden medir una gran cantidad de proteínas diferentes en una muestra . Pueden usarse para identificar marcadores moleculares de enfermedades o pueden funcionar como fármacos , sistemas de administración de fármacos y sistemas de liberación controlada de fármacos . También encuentran uso en otras tareas de ingeniería molecular .

La mayoría de los aptámeros se originan a partir de SELEX , una familia de experimentos de probeta para encontrar aptámeros útiles en un conjunto masivo de diferentes secuencias de ADN. Este proceso es muy parecido a la selección natural , la evolución dirigida o la selección artificial. En SELEX, el investigador selecciona repetidamente los mejores aptámeros de una biblioteca de ADN inicial compuesta por alrededor de mil billones de piezas diferentes de ADN o ARN generadas aleatoriamente . Después de SELEX, el investigador podría mutar o cambiar la química de los aptámeros y hacer otra selección, o podría utilizar procesos de diseño racionales para diseñar mejoras. También existen métodos distintos de SELEX para descubrir aptámeros.

Los investigadores optimizan los aptámeros para lograr una variedad de características beneficiosas. La característica más importante es la unión específica y sensible al objetivo elegido. Cuando los aptámeros se exponen a fluidos corporales, como en las pruebas de suero o en la terapia con aptámeros, a menudo es importante que resistan la digestión por parte de proteínas que destruyen el ADN y el ARN . Los aptámeros terapéuticos a menudo deben modificarse para que se eliminen lentamente del cuerpo . Los aptámeros que cambian drásticamente su forma cuando se unen a su objetivo son útiles como interruptores moleculares para encender y apagar un sensor. Algunos aptámeros están diseñados para encajar en un biosensor o en una prueba de una muestra biológica . En algunos casos puede ser útil que el aptámero alcance un nivel o velocidad de unión predefinidos . Como el rendimiento de la síntesis utilizada para producir aptámeros conocidos se reduce rápidamente para secuencias más largas, [4] los investigadores a menudo truncan los aptámeros a la secuencia de unión mínima para reducir el costo de producción.

Etimología

La palabra "aptámero" es un neologismo acuñado por Andrew Ellington y Jack Szostak en su primera publicación sobre el tema. No proporcionaron una definición precisa y afirmaron: "Hemos denominado a estas secuencias de ARN individuales 'aptámeros', del latín ' aptus ', para encajar". [5]

La palabra en sí, sin embargo, deriva de la palabra griega ἅπτω , conectar o encajar (como lo usa Homero (c. siglo VIII a. C.) [6] [7] ) y μέρος, un componente de algo más grande. [8]

Clasificación

Un aptámero típico es un ligando generado sintéticamente que explota la diversidad combinatoria de ADN, ARN, XNA o péptido para lograr una unión fuerte y específica para una molécula diana particular o una familia de moléculas diana. Los aptámeros se clasifican ocasionalmente como "anticuerpos químicos" o "imitadores de anticuerpos" . [9] Sin embargo, la mayoría de los aptámeros son pequeños, con un peso molecular de 6-30 kDa, en contraste con el tamaño de 150 kDa de los anticuerpos, y contienen un sitio de unión en lugar de las dos regiones de unión al antígeno coincidentes de un anticuerpo típico.

Historia

Jack Szostak, premio Nobel y uno de los inventores de SELEX y los aptámeros.

Desde su primera aplicación en 1967, [10] se han utilizado metodologías de evolución dirigida para desarrollar biomoléculas con nuevas propiedades y funciones. Los primeros ejemplos incluyen la modificación del sistema de replicación del bacteriófago Qbeta y la generación de ribozimas con actividad de escisión modificada . [11]

En 1990, dos equipos desarrollaron y publicaron de forma independiente métodos SELEX ( Evolución sistemática de ligandos mediante enriquecimiento EXponencial ) y generaron aptámeros de ARN: el laboratorio de Larry Gold, utilizando el término SELEX para su proceso de selección de ligandos de ARN contra la ADN polimerasa T4 [12] y el laboratorio de Jack Szostak , seleccionando ligandos de ARN frente a varios tintes orgánicos . [5] [13] Dos años más tarde, el laboratorio Szostak y Gilead Sciences , actuando independientemente uno del otro, utilizaron esquemas de selección in vitro para generar aptámeros de ADN para tintes orgánicos [14] y trombina humana , [15] respectivamente. En 2001, J. Colin Cox automatizó SELEX en el laboratorio de Ellington, reduciendo la duración de un experimento de selección de semanas de duración a sólo tres días. [16] [17] [18]

En 2002, dos grupos liderados por Ronald Breaker y Evgeny Nudler publicaron la primera evidencia definitiva de un riboswitch , un elemento regulador genético basado en ácidos nucleicos , cuya existencia se había sospechado anteriormente. Los riboswitches poseen propiedades de reconocimiento molecular similares a las de los aptámeros. Este descubrimiento añadió apoyo a la hipótesis del Mundo de ARN , una etapa postulada en el tiempo en el origen de la vida en la Tierra . [19]

Propiedades

Estructura

La compleja y diversa estructura secundaria y terciaria de los aptámeros, como se muestra en este esquema de la estructura secundaria de un aptámero, es lo que les permite unirse a su objetivo de manera fuerte y específica. El emparejamiento de bases complementarias es visible en las líneas negras que conectan algunas bases GC y AT. Esta es una característica de los ácidos nucleicos que no existe en los aminoácidos de los anticuerpos. Ayuda a los aptámeros a formar estas estructuras únicas. Las regiones en horquilla (rojas), que dependen de este emparejamiento de bases, mejoran la estabilidad del aptámero a diferentes temperaturas. Esta imagen también muestra ejemplos de modificaciones químicas del aptámero base. Dos bases antinaturales, que aumentan la durabilidad, están en amarillo. La molécula de biotina se une con extrema fuerza a la estreptavidina , lo que permite anclar el aptámero a otras moléculas o a una superficie en sensores y ensayos.

La mayoría de los aptámeros se basan en una secuencia de oligómeros específica de 20 a 100 bases y de 3 a 20 kDa . Algunos tienen modificaciones químicas para mejoras funcionales o compatibilidad con sistemas moleculares diseñados más grandes. Las químicas de ADN, ARN, XNA y aptámeros peptídicos pueden ofrecer perfiles distintos en términos de estabilidad, durabilidad en suero o in vivo , especificidad y sensibilidad, costo, facilidad de generación, amplificación y caracterización, y familiaridad para los usuarios. Normalmente, los aptámeros basados ​​en ADN y ARN exhiben una baja inmunogenicidad , son amplificables mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y tienen una estructura secundaria y una estructura terciaria complejas . [20] [21] [22] [23] Los aptámeros basados ​​en ADN y XNA exhiben una estabilidad de almacenamiento superior. Los aptámeros basados ​​en XNA pueden introducir diversidad química adicional para aumentar la afinidad de unión o una mayor durabilidad en suero o in vivo .

Como existen 22 aminoácidos codificados genéticamente y más de 500 aminoácidos naturales , los aptámeros peptídicos, así como los anticuerpos, tienen una diversidad combinatoria potencial mucho mayor por unidad de longitud en relación con los 4 ácidos nucleicos del ADN o el ARN. [24] Las modificaciones químicas de las bases o cadenas principales de los ácidos nucleicos aumentan la diversidad química de las bases de ácidos nucleicos estándar. [25]

Los aptámeros divididos están compuestos por dos o más cadenas de ADN que son piezas de un aptámero original más grande que se ha roto en dos mediante una muesca molecular . [26] La capacidad de cada cadena componente para unirse a objetivos dependerá de la ubicación de la mella, así como de las estructuras secundarias de las cadenas hijas. [27] La ​​presencia de una molécula objetivo favorece la unión de fragmentos de ADN. Esto puede utilizarse como base para biosensores. [28] Una vez ensambladas, las dos cadenas de ADN separadas se pueden ligar en una sola cadena.

Los aptámeros no modificados se eliminan rápidamente del torrente sanguíneo , con una vida media de segundos a horas. Esto se debe principalmente a la degradación de la nucleasa , que destruye físicamente los aptámeros, así como a la eliminación por parte de los riñones , como resultado del bajo peso molecular y tamaño del aptámero . Varias modificaciones, como las pirimidinas sustituidas con flúor 2' y el enlace de polietilenglicol (PEG), permiten una vida media sérica de días a semanas. La pegilación puede agregar suficiente masa y tamaño para evitar la eliminación por parte de los riñones in vivo . Los aptámeros no modificados pueden tratar trastornos de la coagulación . El problema del aclaramiento y la digestión de las nucleasas disminuye cuando se aplican en el ojo , donde hay una menor concentración de nucleasa y la tasa de aclaramiento es menor. [29] La eliminación rápida del suero también puede ser útil en algunas aplicaciones, como el diagnóstico por imágenes in vivo . [30]

En un estudio sobre aptámeros [31] diseñados para unirse a proteínas asociadas con la infección por Ébola, se hizo una comparación entre tres aptámeros aislados por su capacidad para unirse a la proteína objetivo EBOV sGP. Aunque estos aptámeros varían tanto en secuencia como en estructura, exhiben afinidades relativas notablemente similares por sGP de EBOV y SUDV, así como por EBOV GP1.2. En particular, estos aptámeros demostraron un alto grado de especificidad por los productos del gen GP. Un aptámero, en particular, demostró ser eficaz como elemento de reconocimiento en un sensor electroquímico, permitiendo la detección de sGP y GP1.2 en solución, así como GP1.2 dentro de un contexto de membrana. Los resultados de esta investigación apuntan a la intrigante posibilidad que ciertas regiones en las superficies de las proteínas pueden poseer cualidades aptatrópicas. La identificación de las características clave de dichos sitios, junto con predicciones estructurales tridimensionales mejoradas para los aptámeros, tiene el potencial de mejorar la precisión de la predicción de los sitios de interacción de los aptámeros en las proteínas. Esto, a su vez, puede ayudar a identificar aptámeros con una mayor probabilidad de unirse a proteínas con alta afinidad, así como arrojar luz sobre mutaciones de proteínas que podrían afectar significativamente la unión de aptámeros. Esta comprensión integral de las interacciones basadas en estructuras entre aptámeros y proteínas es vital para refinar la previsibilidad computacional de la unión aptámero-proteína. Además, tiene el potencial de eliminar eventualmente la necesidad del protocolo experimental SELEX.

Objetivos

Los objetivos de los aptámeros pueden incluir moléculas pequeñas e iones de metales pesados , ligandos más grandes como proteínas e incluso células enteras. [32] [33] Estos objetivos incluyen lisozima , [34] trombina , [35] [36] elemento sensible que actúa en trans del virus de la inmunodeficiencia humana ( VIH TAR), [37] hemina , [38] interferón γ , [39] vascular factor de crecimiento endotelial (VEGF), [40] [41] antígeno prostático específico (PSA), [42] [43] dopamina , [44] y el oncogén no clásico , factor de choque térmico 1 (HSF1). [45]

Se han generado aptámeros contra células cancerosas, [46] priones , [47] bacterias, [48] y virus. Los objetivos virales de los aptámeros incluyen los virus de la influenza A y B , [49] el virus sincitial respiratorio (VRS), [49] el coronavirus del SARS (SARS-CoV) [49] y el SARS-CoV-2 . [50]

Los aptámeros pueden ser particularmente útiles para la proteómica de las ciencias ambientales . [51] Los anticuerpos, al igual que otras proteínas, son más difíciles de secuenciar que los ácidos nucleicos. También son costosos de mantener y producir, y corren un riesgo constante de contaminación, ya que se producen mediante cultivos celulares o se obtienen a partir de suero animal. Por esta razón, los investigadores interesados ​​en proteínas y especies poco estudiadas pueden encontrar que las empresas no producen, mantienen o validan adecuadamente la calidad de los anticuerpos contra su objetivo de interés. [52] Por el contrario, los aptámeros son fáciles de secuenciar y su mantenimiento no cuesta nada, ya que su estructura exacta se puede almacenar digitalmente y sintetizar a pedido. Esto puede hacerlos más viables económicamente como herramientas de investigación para sujetos de investigación biológica con fondos insuficientes. Existen aptámeros para compuestos vegetales, como la teofilina (que se encuentra en el té ) [53] y el ácido abscísico (una hormona inmune vegetal). [54] Se ha desarrollado un aptámero contra la a-amanitina (la toxina que causa el envenenamiento letal por Amanita ), un ejemplo de un aptámero contra un objetivo de hongo . [55]

Las aplicaciones de aptámeros se pueden agrupar a grandes rasgos en categorías de detección, terapéuticas, producción de reactivos e ingeniería. Las aplicaciones de detección son importantes en aplicaciones ambientales, biomédicas, epidemiológicas , de bioseguridad y de investigación básica, donde los aptámeros actúan como sondas en ensayos, métodos de imágenes, ensayos de diagnóstico y biosensores. [32] [56] [57] [58] [59] [60] En aplicaciones terapéuticas y medicina de precisión , los aptámeros pueden funcionar como fármacos, [61] como vehículos de administración de fármacos dirigidos, [62] como mecanismos de liberación controlada y como reactivos para el descubrimiento de fármacos mediante la detección de alto rendimiento de moléculas pequeñas [63] y proteínas. [64] [65] Los aptámeros tienen aplicaciones para el seguimiento de la producción de proteínas, el control de calidad y la purificación. [66] [67] [68] Pueden funcionar en aplicaciones de ingeniería molecular como una forma de modificar proteínas, como mejorar la ADN polimerasa para hacer que la PCR sea más confiable. [69] [70] [71] [72]

Debido a que la afinidad del aptámero también afecta su rango dinámico y límite de detección, pueden ser deseables aptámeros con una afinidad menor cuando se analizan altas concentraciones de una molécula diana. [73] La cromatografía de afinidad también depende de la capacidad del reactivo de afinidad, como un aptámero, para unirse y liberar su objetivo, y afinidades más bajas pueden ayudar en la liberación de la molécula objetivo. [74] Por lo tanto, las aplicaciones específicas determinan el rango útil para la afinidad del aptámero.

Reemplazo de anticuerpos

Los aptámeros pueden reemplazar a los anticuerpos en muchas aplicaciones biotecnológicas . [75] [52] En la investigación de laboratorio y el diagnóstico clínico, se pueden utilizar en versiones de inmunoensayos basadas en aptámeros, incluido el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) , [76] Western blot , [77] inmunohistoquímica (IHC) , [78 ] y citometría de flujo . [79] Como terapéuticos, pueden funcionar como agonistas o antagonistas de su ligando. [80] Si bien los anticuerpos son una tecnología familiar con un mercado bien desarrollado, los aptámeros son una tecnología relativamente nueva para la mayoría de los investigadores, y los aptámeros se han generado solo contra una fracción de objetivos de investigación importantes. [81] A diferencia de los anticuerpos, los aptámeros no modificados son más susceptibles a la digestión con nucleasa en el suero y al aclaramiento renal in vivo . Los aptámeros son mucho más pequeños en tamaño y masa que los anticuerpos, lo que podría ser un factor relevante a la hora de elegir cuál es el más adecuado para una aplicación determinada. Cuando los aptámeros están disponibles para una aplicación particular, sus ventajas sobre los anticuerpos incluyen una inmunogenicidad potencialmente menor, mayor replicabilidad y menor costo, un mayor nivel de control debido a las condiciones de selección in vitro y la capacidad de diseñarse de manera eficiente para lograr durabilidad, especificidad y sensibilidad. . [82]

Además, los aptámeros contribuyen a la reducción del uso de animales de investigación . [83] Si bien los anticuerpos a menudo dependen de los animales para el descubrimiento inicial, así como para la producción en el caso de los anticuerpos policlonales , tanto la selección como la producción de aptámeros suelen realizarse sin animales. Sin embargo, los métodos de presentación en fagos permiten la selección de anticuerpos in vitro , seguida de la producción a partir de una línea celular monoclonal , evitando por completo el uso de animales. [84]

Liberación controlada de terapias.

La capacidad de los aptámeros para unirse reversiblemente a moléculas como las proteínas ha generado un interés creciente en su uso para facilitar la liberación controlada de biomoléculas terapéuticas, como los factores de crecimiento . Esto se puede lograr ajustando la fuerza de unión para liberar pasivamente los factores de crecimiento, [85] junto con la liberación activa mediante mecanismos como la hibridación del aptámero con oligonucleótidos complementarios [86] o el despliegue del aptámero debido a las fuerzas de tracción celular. [87]

AptaBiD

AptaBiD (Descubrimiento de biomarcadores facilitado por aptámeros) es un método basado en aptámeros para el descubrimiento de biomarcadores . [88]

Aptámeros peptídicos

Si bien la mayoría de los aptámeros se basan en ADN, ARN o XNA, los aptámeros peptídicos [89] son ​​proteínas artificiales seleccionadas o diseñadas para unirse a moléculas diana específicas.

Estructura

Los aptámeros peptídicos constan de uno o más bucles peptídicos de secuencia variable mostrados por una estructura proteica. Los derivados conocidos como renacuajos, en los que las "cabezas" de aptámeros peptídicos están unidas covalentemente a "colas" de ADN bicatenario de secuencia única, permiten la cuantificación de moléculas diana escasas en mezclas mediante PCR (utilizando, por ejemplo, la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real). ) de sus colas de ADN. [90] Los péptidos que forman las regiones variables del aptámero se sintetizan como parte de la misma cadena polipeptídica que el andamio y están restringidos en sus extremos N y C mediante unión a él. Esta doble restricción estructural disminuye la diversidad de las estructuras 3D que pueden adoptar las regiones variables, [91] y esta reducción en la diversidad estructural reduce el costo entrópico de la unión molecular cuando la interacción con el objetivo hace que las regiones variables adopten una estructura uniforme.

Selección

El sistema de selección de aptámeros peptídicos más común es el sistema de dos híbridos de levadura . Los aptámeros peptídicos también pueden seleccionarse a partir de bibliotecas combinatorias de péptidos construidas mediante presentación en fagos y otras tecnologías de presentación en superficie tales como presentación en ARNm , presentación en ribosomas , presentación en bacterias y presentación en levaduras . Estos procedimientos experimentales también se conocen como biopanning . Todos los péptidos seleccionados de bibliotecas combinatorias de péptidos se han almacenado en la base de datos MimoDB . [92] [93]

Aplicaciones

Las bibliotecas de aptámeros peptídicos se han utilizado como "mutágenos" en estudios en los que un investigador introduce una biblioteca que expresa diferentes aptámeros peptídicos en una población celular, selecciona un fenotipo deseado e identifica aquellos aptámeros que causan el fenotipo. Luego, el investigador utiliza esos aptámeros como cebos, por ejemplo, en pantallas de dos híbridos de levadura para identificar las proteínas celulares a las que se dirigen esos aptámeros. Dichos experimentos identifican proteínas particulares unidas por los aptámeros y las interacciones de proteínas que los aptámeros interrumpen para causar el fenotipo. [94] [95] Además, los aptámeros peptídicos derivatizados con restos funcionales apropiados pueden provocar una modificación postraduccional específica de sus proteínas diana o cambiar la localización subcelular de las dianas. [96]

Este ensayo prueba la capacidad de dos tipos diferentes de aptámeros (V e I) para detectar sus respectivos objetivos proteicos (VEGF e IFN-y). Las etiquetas Apt1, Apt2, Apt3 y Apt4 están en orden decreciente de fuerza de unión (es decir, Apt1 es el aptámero más fuerte). Las letras DD, AD, DA y AA significan que tienen diferentes combinaciones de pares de bases no naturales. Esto provoca su diferencia en las fuerzas de unión. Las columnas "-" no tienen proteínas y las columnas "+" sí tienen proteínas. El aptámero con proteína (+) y sin proteína (-) se carga en los pocillos de un gel y desciende por los carriles de la columna. Si el objetivo está presente, se unen y viajan más lentamente, debido a la carga del aptámero y la masa de la proteína. De lo contrario, el aptámero libre se mueve rápidamente hasta el final del carril. La diferencia de posición entre las bandas "+" y "-" es el "cambio de movilidad". Esto permite al investigador detectar la presencia o ausencia de la proteína. La banda más oscura en los carriles V e I más a la izquierda muestra que una unión más fuerte del aptámero-objetivo hace que sea más fácil detectar el objetivo en una cantidad determinada de proteína objetivo en la muestra. La imagen inferior incluye urea desnaturalizante en el gel que interrumpe la unión aptámero-objetivo en los aptámeros I más débiles, lo que muestra que la unión aptámero-proteína es de hecho lo que causó el cambio de movilidad.

Comunidad industrial y de investigación

Los productos comerciales y las empresas basadas en aptámeros incluyen el fármaco Macugen (pegaptanib) [97] y la empresa de diagnóstico clínico SomaLogic. [98] La Sociedad Internacional de Aptámeros (INSOAP), una sociedad profesional para la comunidad de investigación de aptámeros, publica una revista dedicada al tema, Aptamers . Apta-index [99] es una base de datos actual que cataloga y simplifica el proceso de pedido de más de 700 aptámeros.

Ver también

Referencias

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