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antraciclina

Doxorrubicina como agente intercalante. Dos moléculas de doxorrubicina intercaladas dentro del ADN. [1]

Las antraciclinas son una clase de medicamentos utilizados en la quimioterapia contra el cáncer que se extraen de la bacteria Streptomyces . [2] [3] Estos compuestos se utilizan para tratar muchos cánceres, incluidos leucemias , linfomas , cáncer de mama , de estómago , de útero , de ovario , de vejiga y de pulmón . La primera antraciclina descubierta fue la daunorrubicina (nombre comercial Daunomycin), que es producida naturalmente por Streptomyces peucetius , una especie de Actinomycetota . Clínicamente las antraciclinas más importantes son la doxorrubicina , la daunorrubicina , la epirrubicina y la idarrubicina . [4]

Las antraciclinas se encuentran entre los tratamientos anticancerígenos más eficaces jamás desarrollados y son eficaces contra más tipos de cáncer que cualquier otra clase de agentes quimioterapéuticos. [4] [5] [6] Su principal efecto adverso es la cardiotoxicidad , lo que limita considerablemente su utilidad. También se ha demostrado que el uso de antraciclinas está significativamente asociado con la neutropenia febril o grave del ciclo 1 . [7] Otros efectos adversos incluyen vómitos.

Los fármacos actúan principalmente intercalándose con el ADN e interfiriendo con el metabolismo del ADN y la producción de ARN. La citotoxicidad se debe principalmente a la inhibición de la topoisomerasa II después de que la enzima induce una rotura en el ADN, evitando la ligadura de la rotura y provocando la muerte celular. La estructura básica de las antraciclinas es la de una molécula tetracíclica con un esqueleto de antraquinona conectado a un resto de azúcar mediante un enlace glicosídico. Cuando es absorbida por una célula, la estructura de cuatro anillos se intercala entre los pares de bases del ADN, mientras que el azúcar se encuentra dentro del surco menor e interactúa con los pares de bases adyacentes.

Historia

La daunorrubicina es un fármaco pigmentado de color rojo que se descubrió a principios de los años 1960. Fue aislado de una cepa de Streptomyces peucetius por Di Marco y sus compañeros, que trabajaban para los Laboratorios de Investigación Farmitalia en Italia, quienes lo llamaron daunomicina. [8] Casi al mismo tiempo, Dubost y sus compañeros de trabajo en Francia también descubrieron el compuesto y lo llamaron rubidomicina. [9] Se adoptó daunorrubicina como nombre internacional. [4] Inicialmente se observó que tenía actividad contra tumores murinos y luego en ensayos clínicos se encontró que era activo contra leucemia y linfomas .

La doxorrubicina se aisló de una variante mutada de S. peucetius (var. caesius ). Se diferencia de la daunorrubicina sólo por la adición de un grupo hidroxilo en la posición del carbono 14. Esta modificación cambia en gran medida la actividad del fármaco, haciéndolo muy eficaz contra una amplia gama de tumores sólidos, leucemia y linfomas. Es el estándar por el cual se juzgan las nuevas antraciclinas. [10] [11] [12] [13] [14]

Las primeras antraciclinas tuvieron tanto éxito que se han producido miles de análogos en un intento de encontrar compuestos con aplicaciones terapéuticas mejoradas. Sólo se han adoptado para uso mundial la epirrubicina y la idarrubicina . La epirrubicina tiene una actividad similar a la doxorrubicina, sin embargo, tiene efectos secundarios cardiotóxicos reducidos. [15] La idarubicina es una variante liposoluble de la daunorrubicina y está biodisponible por vía oral. [4] [16]

Varios grupos de investigadores se centraron en diseñar compuestos que conservaran el cromóforo aromático policíclico de las antraciclinas (favoreciendo la intercalación en el ADN) y sustituyeran el residuo de azúcar por cadenas laterales simples. Esto llevó a la identificación de la mitoxantrona, que está clasificada como un compuesto de antracenodiona y se utiliza en la clínica para el tratamiento de diversos tipos de cáncer. [17] Se ha demostrado que los análogos de disacáridos conservan actividad anticancerígena y se están investigando más a fondo con respecto a su mecanismo de acción. [18]

Aunque han pasado 50 años desde el descubrimiento de las antraciclinas, y a pesar de los avances recientes en el desarrollo de terapias dirigidas para el cáncer, alrededor del 32% de los pacientes con cáncer de mama, el 57%-70% de los pacientes ancianos con linfoma y el 50-60% de los pacientes con cáncer infantil los pacientes son tratados con antraciclinas. [19] Algunos cánceres se benefician de los regímenes neoadyuvantes basados ​​en antraciclinas, y estos incluyen cánceres de mama triple negativos que no responden bien a las terapias dirigidas debido a la falta de receptores disponibles a los que puedan dirigirse. [20] En comparación con los pacientes con cáncer de mama no triple negativo, los pacientes con cáncer de mama triple negativo han mostrado una mejor tasa de respuesta y una tasa de respuesta patológica más alta con el uso de antraciclina, un indicador utilizado para predecir mejores resultados a largo plazo. [20]

Ensayos clínicos

Las antraciclinas siguen siendo algunos de los agentes quimioterapéuticos más utilizados, pero su potencial está limitado por sus toxicidades limitantes de la dosis. Actualmente, se están realizando muchos estudios en la búsqueda de antraciclinas con mayor eficacia antitumoral o con efectos secundarios reducidos utilizando diferentes sistemas de administración de fármacos basados ​​en nanotecnología. [21] [22] [23] [24]

Mecanismo de acción

Localización de doxorrubicina en los núcleos . Localización de doxorrubicina (rojo) en los núcleos de células MCF-7 cc10 . La fluorescencia verde representa el lisosoma . [25]

Las antraciclinas han sido ampliamente estudiadas por sus interacciones con componentes celulares y su impacto en los procesos celulares. Esto incluye estudios en células cultivadas y en sistemas animales completos. En la literatura científica se han documentado innumerables interacciones entre fármacos y células, que varían con respecto a las propiedades de las células diana, la dosis del fármaco y los intermediarios del fármaco producidos. Dado que se pueden observar mecanismos de acción artefactos, [26] los siguientes mecanismos que ocurren en concentraciones de fármaco clínicamente relevantes son los más importantes.

Intercalación de ADN

Las antraciclinas son fácilmente absorbidas por las células y localizadas en el núcleo . La fracción cromófora de las antraciclinas tiene una función intercaladora y se inserta entre el par de bases adyacentes del ADN. [26] La función intercalante inhibe la síntesis de ADN y ARN en células altamente replicativas, bloqueando posteriormente los procesos de transcripción y replicación. [26]

Veneno de topoisomerasa II

Este es, con mucho, el mecanismo más aceptado para explicar la acción de las antraciclinas, ya que la toxicidad mediada por la topoisomerasa II es evidente en concentraciones de fármaco clínicamente relevantes. [18] [26] La topoisomerasa-II es una enzima que crea roturas temporales de ADN bicatenario (ADNds) y las vuelve a sellar después de gestionar la torsión de las superenrollamientos del ADN . Las antraciclinas intercaladas en el ADN forman un complejo ternario estable antraciclina-ADN-topoisomerasa II, "envenenando" así la enzima e impidiendo la religación de las roturas del ADN bicatenario. [27] Este daño al ADN mediado por la topoisomerasa II posteriormente promueve la detención del crecimiento y recluta maquinaria de reparación del ADN. Cuando el proceso de reparación falla, las lesiones inician la muerte celular programada . [5]

Especies de oxígeno reactivas

La fracción quinona de las antraciclinas puede sufrir reacciones redox para generar especies reactivas de oxígeno (ROS) excesivas en presencia de enzimas oxidorreductoras como la citocromo P450 reductasa , la NADH deshidrogenasa y la xantina oxidasa . La conversión de quinona en semiquinona produce radicales libres que reaccionan activamente con el oxígeno para generar superóxidos , radicales hidroxilo y peróxidos. [28] [29] Además, la disponibilidad de hierro celular cataliza reacciones redox y genera aún más ROS. [28] [29] El exceso de ROS que no se puede desintoxicar produce estrés oxidativo, daño al ADN y peroxidación lipídica , lo que desencadena la apoptosis. [28] [29]

formación de aductos de ADN

Las antraciclinas también pueden formar aductos con el ADN mediante un enlace covalente único a través de un enlace aminal del amino 3' de la daunosamina al amino exocíclico de la guanina. [30] El suministro de formaldehído extracelular utilizando profármacos liberadores de formaldehído puede promover la formación de aductos de ADN covalente. Se ha demostrado que dichos aductos bloquean factores de transcripción específicos de GpC e inducen respuestas apoptóticas. [30] [31]

Implicaciones clínicas

Los resultados de un metanálisis reciente proporcionan evidencia de que los pacientes con cáncer de mama con duplicación del centrómero 17 o aberraciones en TOP2A , el gen que codifica la topoisomerasa-IIα, se benefician de la quimioterapia adyuvante que incorpora antraciclinas. [32] Esto no incluye subgrupos de pacientes que albergan amplificación de HER2. Las observaciones de este estudio también permiten identificar a los pacientes en los que las antraciclinas podrían omitirse de forma segura en las estrategias de tratamiento. [32]

Efectos secundarios

La administración de antraciclinas suele ir acompañada de reacciones adversas a los medicamentos que limitan el uso de antraciclinas en las clínicas. Dos toxicidades principales que limitan la dosis de las antraciclinas incluyen la mielosupresión y la cardiotoxicidad . Afortunadamente, la introducción de citocinas terapéuticas permite el tratamiento de la mielosupresión. [29] [21] Por lo tanto, la lesión cardíaca sigue siendo el principal inconveniente de los agentes anticancerígenos a base de antraciclina. La cardiotoxicidad en pacientes y ratones puede mitigarse mediante hemopexina circulante . [33]

La cardiotoxicidad mediada por antraciclina depende de la dosis y es acumulativa; el daño impuesto al corazón ocurre con la primera dosis y luego se acumula con cada ciclo de antraciclina. Se han descrito cuatro tipos de cardiotoxicidad asociada a las antraciclinas.

En clínica se establece una dosis acumulativa máxima recomendada de antraciclinas para prevenir el desarrollo de insuficiencia cardíaca congestiva . [35] Como ejemplo, la incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva es del 4,7%, 26% y 48% respectivamente cuando los pacientes recibieron doxorrubicina a 400 mg/m 2 , 550 mg/m 2 y 700 mg/m 2 . [19] Por lo tanto, la exposición acumulada a la doxorrubicina durante toda la vida se limita a 400–450 mg/m 2 para reducir la incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva a menos del 5%, aunque existe variación en términos de tolerancia a la doxorrubicina entre individuos. [35] Los factores de riesgo que influyen en el alcance de la lesión cardíaca causada por las antraciclinas incluyen la variabilidad genética, la edad (grupos de edad bajos o altos), tratamientos previos con fármacos cardiotóxicos y antecedentes de enfermedades cardíacas. [29] Los niños corren un riesgo particular debido a la actividad de las antraciclinas que puede comprometer el desarrollo del corazón inmaduro. [35]

La lesión cardíaca que se produce en respuesta a dosis iniciales de antraciclina puede detectarse mediante un aumento del nivel de troponina inmediatamente después de la administración. [35] La biopsia también permite la detección temprana de lesión cardíaca mediante la evaluación de cambios en la ultraestructura del corazón. [35] Recibir dosis acumuladas de antraciclina causa disfunción del ventrículo izquierdo y con la dosis continua alcanza un cierto umbral que puede detectarse clínicamente mediante técnicas no invasivas como la ecocardiografía 2D y las imágenes de tasa de deformación . Los avances en el desarrollo de técnicas de imagen y biomarcadores más sensibles permiten la detección temprana de la cardiotoxicidad y permiten una intervención cardioprotectora para prevenir la cardiotoxicidad mediada por antraciclinas. [35]

La susceptibilidad predominante del corazón a las antraciclinas se debe en parte a una localización mitocondrial preferencial de las antraciclinas. Esto se atribuye a la interacción de alta afinidad entre las antraciclinas y la cardiolipina, un fosfolípido presente en la membrana mitocondrial del corazón, ya que el tejido cardíaco contiene una cantidad relativamente alta de mitocondrias por célula. [29] El tejido cardíaco también tiene una defensa deteriorada contra el estrés oxidativo, mostrando un bajo nivel de enzimas antioxidantes como la catalasa y la superóxido dismutasa para desintoxicar las ROS mediadas por antraciclina. [29]

Los mecanismos que explican el daño cardíaco inducido por antraciclina son complejos y están interrelacionados. Por primera vez se reconoció que estaba relacionado con el estrés oxidativo inducido por las antraciclinas. [29] Ha surgido una explicación más reciente, en la que la cardiotoxicidad mediada por antraciclina se debe al envenenamiento por antraciclina-topoisomerasa IIb, lo que conduce a estrés oxidativo posterior. [36]

Para reducir el impacto de la lesión cardíaca en respuesta a las antraciclinas, se han explorado algunas estrategias cardioprotectoras. Se han desarrollado y utilizado formulaciones liposomales de antraciclinas (que se analizan más adelante) para reducir el daño cardíaco. [37] Otros análogos novedosos de antraciclina, como la epirrubicina y la idarrubicina, también brindan opciones para reducir los eventos cardíacos adversos; Estos análogos no han logrado mostrar una actividad anticancerígena superior a la de los compuestos originales. [5] [35] Un método alternativo de administración de fármacos que implica una infusión continua durante 72 h en comparación con la administración en bolo proporciona cierta protección y puede usarse cuando se anticipan dosis acumulativas altas. [35]

Cuando las antraciclinas se administran por vía intravenosa, puede provocar una extravasación accidental en los lugares de inyección. Se estima que la incidencia de extravasación oscila entre el 0,1% y el 6%. [38] La extravasación causa complicaciones graves en los tejidos circundantes con síntomas de necrosis tisular y ulceración de la piel. [38] El dexrazoxano se utiliza principalmente para tratar las antraciclinas después de la extravasación, actuando como inhibidor de la topoisomerasa II y como agente quelante para reducir el estrés oxidativo causado por las antraciclinas. [38] El dexrazoxano también se ha utilizado con éxito como compuesto cardioprotector en combinación con doxorrubicina en pacientes con cáncer de mama metastásico que han sido tratados con más de 300 mg/m 2 de doxorrubicina, así como en pacientes en los que se prevé que tendrá un efecto beneficioso. por altas dosis acumulativas de doxorrubicina. [39] [37]

No existe evidencia de alta calidad que confirme si los tratamientos cardioprotectores son efectivos. [40] Los estudios sobre la naturaleza cardioprotectora del dexrazoxano proporcionan evidencia de que puede prevenir el daño cardíaco sin interferir con los efectos antitumorales del tratamiento con antraciclina. Los pacientes que recibieron dexrazoxano con su tratamiento con antraciclina tuvieron un riesgo reducido de insuficiencia cardíaca en comparación con aquellos tratados con antraciclinas sin dexrazoxano. Sin embargo, no hubo ningún efecto sobre la supervivencia.

La doxorrubicina radiomarcada se ha utilizado como agente de obtención de imágenes de lesiones de cáncer de mama en un estudio piloto. Este radioquímico, 99m Tc-doxorrubicina, se localiza en lesiones tumorales mamarias en pacientes femeninas y es un radiofármaco potencial para la obtención de imágenes de tumores mamarios. [41]

En algunos casos, las antraciclinas pueden resultar ineficaces debido al desarrollo de resistencia a los medicamentos . Puede ser resistencia primaria (respuesta insensible a la terapia inicial) o resistencia adquirida (presente después de demostrar una respuesta completa o parcial al tratamiento). [42] La resistencia a las antraciclinas implica muchos factores, pero a menudo está relacionada con la sobreexpresión de la proteína de eflujo transmembrana de fármacos glicoproteína P (P-gp) o la proteína 1 de resistencia a múltiples fármacos ( MRP1 ), que elimina las antraciclinas de las células cancerosas. [43] [42] Se ha centrado un gran esfuerzo de investigación en el diseño de inhibidores contra MRP1 para volver a sensibilizar las células resistentes a las antraciclinas, pero muchos de estos fármacos han fracasado durante los ensayos clínicos. [43]

Formulaciones clínicas basadas en liposomas.

Los liposomas son vesículas de fosfolípidos de forma esférica que pueden formarse con una o más bicapas lipídicas con fosfolípidos o colesteroles. [45] La capacidad de los liposomas para encapsular compuestos farmacológicos tanto hidrófobos como hidrófilos permitió que los liposomas fueran sistemas de administración de fármacos (DDS) eficientes para administrar una variedad de fármacos en estos nanoportadores. [45]

Se han desarrollado formulaciones liposomales de antraciclinas para mantener o incluso mejorar la eficacia terapéutica de las antraciclinas al tiempo que reducen sus toxicidades limitantes para los tejidos sanos, particularmente la cardiotoxicidad. Actualmente, existen dos formulaciones liposomales de doxorrubicina disponibles en las clínicas.

Doxil/Caelyx es el primer DDS liposomal aprobado por la FDA y se usó inicialmente para tratar el sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA en 1995 y ahora se usa para tratar el cáncer de ovario recurrente , el cáncer de mama metastásico con mayor riesgo cardíaco y el mieloma múltiple. [46] [21] [47] La ​​doxorrubicina está encapsulada en un nanoportador conocido como Stealth o liposomas estéricamente estabilizados, que consisten en liposomas unilaminares recubiertos con un polímero hidrófilo polietilenglicol ( PEG) que está unido covalentemente a fosfolípidos liposomales. [48] ​​El recubrimiento de PEG sirve como barrera contra la opsonización , una eliminación rápida mientras el fármaco se retiene de manera estable dentro de los nanoportadores a través de un gradiente químico de sulfato de amonio. [37] [49] Una ventaja importante del uso de nanoportadores como sistema de administración de fármacos es la capacidad de los nanoportadores para utilizar la vasculatura con fugas de los tumores y su drenaje linfático deteriorado a través del efecto EPR. [50]

La concentración plasmática máxima de doxorrubicina libre después de la administración de Doxil es sustancialmente menor en comparación con la doxorrubicina convencional, lo que explica su bajo perfil de cardiotoxicidad. [37] Sin embargo, Doxil puede causar eritrodisestesia palmar-plantar (PPE, síndrome de manos y pies) debido a su acumulación en la piel. Doxil tiene una dosis máxima tolerable (MTD) más baja, de 50 mg/m 2 cada 4 semanas, en comparación con la doxorrubicina libre de 60 mg/m 2 cada 3 semanas. [37] A pesar de esto, la dosis acumulada máxima de Doxil es aún mayor en comparación con la doxorrubicina debido a sus características cardioprotectoras. [48]

Myocet es otro complejo de citrato de doxorrubicina encapsulado en liposomas no pegilados aprobado para su uso en combinación con ciclofosfamida en pacientes con cáncer de mama metastásico como tratamiento de primera línea en Europa y Canadá. La doxorrubicina se carga en los liposomas justo antes de la administración a los pacientes con una dosis única máxima de 75 mg/m 2 cada 3 semanas. [48] ​​Myocet tiene una eficacia similar a la doxorrubicina convencional, al tiempo que reduce significativamente la toxicidad cardíaca. [51] [52] [53]

Interacciones adversas con medicamentos

Las interacciones farmacológicas con las antraciclinas pueden ser complejas y pueden deberse al efecto, los efectos secundarios o el metabolismo de la antraciclina. Los fármacos que inhiben el citocromo P450 u otras oxidasas pueden reducir la eliminación de las antraciclinas, prolongando su vida media circulante , lo que puede aumentar la cardiotoxicidad y otros efectos secundarios. [57] Como actúan como antibióticos, las antraciclinas pueden reducir la eficacia de los tratamientos con cultivos vivos, como la terapia con Bacillus Calmette-Guerin para el cáncer de vejiga. [58] Como actúan como mielosupresores, las antraciclinas pueden reducir la eficacia de las vacunas al inhibir el sistema inmunológico. [59]

Varias interacciones son de particular importancia clínica. Aunque el dexrazoxano se puede utilizar para mitigar la cardiotoxicidad o el daño por extravasación de las antraciclinas, también puede reducir su eficacia y la recomendación es no iniciar el tratamiento con dexrazoxano tras el tratamiento inicial con antraciclinas. [60] Trastuzumab (un anticuerpo HER2 utilizado para tratar el cáncer de mama) puede mejorar la cardiotoxicidad de las antraciclinas [61] [62] aunque la interacción se puede minimizar implementando un intervalo de tiempo entre la administración de antraciclina y trastuzumab . [63] Los taxanos (excepto docetaxel) pueden disminuir el metabolismo de las antraciclinas, aumentando las concentraciones séricas de antraciclinas. [64] La recomendación es tratar primero con antraciclinas si se requiere un tratamiento combinado con taxanos. [58]

Ver también

Referencias

Este artículo fue adaptado de la siguiente fuente bajo una licencia CC BY 4.0 (2019) (informes de los revisores): Alison Cheong; Sean McGrath; Suzanne Cutts (6 de diciembre de 2018). "Antraciclinas" (PDF) . WikiRevista de Medicina . 5 (1): 1. doi :10.15347/WJM/2018.001. ISSN  2002-4436. Wikidata  Q60638523.{{cite journal}}: Mantenimiento CS1: DOI gratuito sin marcar ( enlace )

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Notas

  1. ^ convertido a molaridad usando un peso molecular de doxorrubicina de 543,52 g/mol
  2. ^ utilizando como ejemplo al paciente con sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA
  3. ^ utilizando como ejemplo a una paciente con cáncer de mama metastásico (en combinación con ciclofosfamida)

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