Los antagonistas H2 , a veces denominados H2RA [1] y también llamados bloqueadores H2 , son una clase de medicamentos que bloquean la acción de la histamina en los receptores H2 de histamina de las células parietales del estómago . Esto disminuye la producción de ácido estomacal . Los antagonistas H2 se pueden utilizar en el tratamiento de la dispepsia , las úlceras pépticas y la enfermedad por reflujo gastroesofágico . Han sido superados por los inhibidores de la bomba de protones (IBP). Se descubrió que el IBP omeprazol era más eficaz tanto para curar como para aliviar los síntomas de las úlceras y la esofagitis por reflujo que los bloqueadores H2 ranitidina y cimetidina . [2]
Los antagonistas H 2 , que terminan en "-tidina", son un tipo de antihistamínico . Sin embargo, en el uso general, el término "antihistamínico" se refiere típicamente a los antagonistas H 1 , que alivian las reacciones alérgicas . Al igual que los antagonistas H 1 , algunos antagonistas H 2 funcionan como agonistas inversos en lugar de antagonistas de los receptores , debido a la actividad constitutiva de estos receptores. [3]
El antagonista prototípico H 2 , llamado cimetidina , fue desarrollado por Sir James Black [4] en Smith, Kline & French, ahora GlaxoSmithKline , a mediados y fines de la década de 1960. Se comercializó por primera vez en 1976 y se vendió bajo el nombre comercial Tagamet , que se convirtió en el primer fármaco de gran éxito . El uso de relaciones cuantitativas estructura-actividad (QSAR) condujo al desarrollo de otros agentes, comenzando con la ranitidina , primero vendida como Zantac , que se pensaba que tenía un mejor perfil de efectos adversos (posteriormente refutado), menos interacciones farmacológicas y era más potente.
La cimetidina fue el antagonista prototípico del receptor de histamina H2 a partir del cual se desarrollaron medicamentos posteriores. La cimetidina fue la culminación de un proyecto en Smith, Kline & French (SK&F; ahora GlaxoSmithKline) por James W. Black , C. Robin Ganellin y otros para desarrollar un antagonista del receptor de histamina que suprimiera la secreción de ácido estomacal.
En 1964 se supo que la histamina estimulaba la secreción de ácido gástrico y que los antihistamínicos tradicionales no tenían efecto sobre la producción de ácido. A partir de estos hechos, los científicos de SK&F postularon la existencia de dos tipos diferentes de receptores de histamina. Designaron como H 1 al receptor sobre el que actúan los antihistamínicos tradicionales y como H 2 al receptor sobre el que actúa la histamina para estimular la secreción de ácido gástrico .
El equipo de SK&F utilizó un proceso de diseño clásico a partir de la estructura de la histamina. Se sintetizaron cientos de compuestos modificados en un esfuerzo por desarrollar un modelo del entonces desconocido receptor H2 . El primer avance fue la Nα - guanilhistamina, un antagonista parcial del receptor H2 . A partir de esta pista, se perfeccionó aún más el modelo del receptor, lo que finalmente condujo al desarrollo de la burimamida , un antagonista competitivo específico del receptor H2 . La burimamida es 100 veces más potente que la Nα - guanilhistamina, lo que demuestra su eficacia en el receptor H2 .
La potencia de la burimamida era todavía demasiado baja para la administración oral. Y los esfuerzos por mejorar aún más la estructura, basándose en la modificación de la estructura en el estómago debido a la constante de disociación ácida del compuesto, condujeron al desarrollo de la metiamida . La metiamida fue un agente eficaz; sin embargo, se asoció con una nefrotoxicidad y agranulocitosis inaceptables . Se propuso que la toxicidad surgía del grupo de la tiourea , y se investigaron análogos de guanidina similares hasta el descubrimiento de la cimetidina, que se convertiría en el primer antagonista H 2 clínicamente exitoso .
La ranitidina (nombre comercial común Zantac) fue desarrollada por Glaxo (ahora también GlaxoSmithKline ), en un esfuerzo por igualar el éxito de Smith, Kline & French con la cimetidina. La ranitidina también fue el resultado de un proceso de diseño racional de fármacos que utilizó el modelo, por entonces bastante refinado, del receptor H2 de la histamina y las relaciones cuantitativas estructura-actividad (QSAR). Glaxo refinó aún más el modelo al reemplazar el anillo de imidazol de la cimetidina por un anillo de furano con un sustituyente que contiene nitrógeno , y al hacerlo desarrolló la ranitidina, que se encontró que tenía un perfil de tolerabilidad mucho mejor (es decir, menos reacciones adversas al fármaco ), una acción más duradera y diez veces la actividad de la cimetidina.
La ranitidina se introdujo en 1981 y en 1988 se convirtió en el fármaco de prescripción más vendido del mundo. Desde entonces, los antagonistas del receptor H2 han sido reemplazados en gran medida por los inhibidores de la bomba de protones (IBP), aún más eficaces, y el omeprazol se convirtió en el fármaco más vendido durante muchos años.
Los antagonistas H2 son antagonistas competitivos de la histamina en el receptor H2 de la célula parietal . Suprimen la secreción normal de ácido por las células parietales y la secreción de ácido estimulada por las comidas. Lo logran mediante dos mecanismos: la histamina liberada por las células similares a enterocromafines (ECL) en el estómago no se une a los receptores H2 de las células parietales , que estimulan la secreción de ácido; por lo tanto, otras sustancias que promueven la secreción de ácido (como la gastrina y la acetilcolina ) tienen un efecto reducido sobre las células parietales cuando se bloquean los receptores H2 .
Los médicos utilizan antagonistas H2 en el tratamiento de afecciones gastrointestinales relacionadas con el ácido , entre ellas: [7]
Las personas que sufren de acidez estomacal poco frecuente pueden tomar antiácidos o antagonistas de los receptores H2 para su tratamiento. Los antagonistas H2 ofrecen varias ventajas sobre los antiácidos, incluida una mayor duración de acción (6-10 horas frente a 1-2 horas para los antiácidos), mayor eficacia y la capacidad de usarse de manera profiláctica antes de las comidas para reducir la posibilidad de que se produzca acidez estomacal. Sin embargo, los inhibidores de la bomba de protones son el tratamiento preferido para la esofagitis erosiva , ya que se ha demostrado que promueven la curación mejor que los antagonistas H2 . [ cita requerida ]
Los antagonistas H2 generalmente son bien tolerados, con excepción de la cimetidina, que provoca con mayor frecuencia las siguientes reacciones adversas a medicamentos (RAM) que otros antagonistas H2 :
Las reacciones adversas poco frecuentes incluyen hipotensión . Las reacciones adversas raras incluyen: dolor de cabeza , cansancio, mareos, confusión, diarrea , estreñimiento y erupción cutánea. [7] Además, la ginecomastia se produjo en el 0,1% al 0,5% de los hombres tratados por afecciones no hipersecretoras con cimetidina durante 1 mes o más y en aproximadamente el 2% de los hombres tratados por afecciones hipersecretoras patológicas; en incluso menos hombres, la cimetidina también puede causar pérdida de la libido e impotencia , todas las cuales son reversibles tras la interrupción. [9]
Una revisión de 31 estudios encontró que el riesgo general de neumonía es aproximadamente 1 de cada 4 mayor entre los usuarios de antagonistas H2 . [ 10]
Según una revisión general de metanálisis de 2022, el uso de antagonistas del receptor H 2 está asociado con neumonía, peritonitis, enterocolitis necrotizante, infección por Clostridium difficile , cáncer de hígado, cáncer gástrico y enfermedades por fractura de cadera. [11]
La histamina puede causar inflamación de la vejiga y contribuir a los síntomas de enfermedades de la vejiga como la cistitis (inflamación de la vejiga) o la enfermedad vesical dolorosa. La histamina se une a los receptores H2 en el músculo liso de la vejiga, lo que produce relajación [ contradictorio ] del músculo de la vejiga y promueve el almacenamiento de orina. La histamina no parece tener un papel directo en el desarrollo de enfermedades de la vejiga, pero puede contribuir a la inflamación de la vejiga y los síntomas asociados.
Los receptores H 2 en la vejiga juegan un papel en la regulación de la contracción de la vejiga.
Se ha demostrado que los antagonistas del receptor H2 reducen las contracciones de la vejiga y mejoran la función vesical en estudios realizados en animales. [ 12 ] [13] [14] El bloqueo de la activación de los receptores H2 en la vejiga conduce a una disminución de las contracciones de la vejiga y a una mejor conservación de la orina. Si bien los antagonistas del receptor H2 pueden tener un papel potencial en el manejo de afecciones de la vejiga como la vejiga hiperactiva, no se utilizan normalmente para tratar la cistitis o la enfermedad vesical dolorosa, y su mecanismo de acción en las enfermedades de la vejiga aún no se comprende por completo. Existe una investigación limitada de que los antagonistas del receptor H2 de histamina pueden aliviar potencialmente los síntomas de la cistitis [15] [16] o la enfermedad vesical dolorosa. [17] [18] [19]
En lo que respecta a la farmacocinética , la cimetidina en particular interfiere con algunos de los mecanismos corporales de metabolismo y eliminación de fármacos a través de la vía hepática del citocromo P450 (CYP). En concreto, la cimetidina es un inhibidor de las enzimas P450 CYP1A2 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2D6 , CYP2E1 y CYP3A4 . Al reducir el metabolismo de los fármacos a través de estas enzimas, la cimetidina puede aumentar sus concentraciones séricas hasta niveles tóxicos . Muchos fármacos se ven afectados, entre ellos warfarina , teofilina , fenitoína , lidocaína , quinidina , propranolol , labetalol , metoprolol , metadona , antidepresivos tricíclicos , algunas benzodiazepinas , bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridínicos , sulfonilureas , metronidazol , [20] y algunas drogas recreativas como el etanol y la metilendioximetanfetamina (MDMA).
Los antagonistas del receptor H2 desarrollados más recientemente tienen menos probabilidades de alterar el metabolismo del CYP. La ranitidina no es un inhibidor del CYP tan potente como la cimetidina, aunque todavía comparte varias de las interacciones de esta última (como con warfarina, teofilina, fenitoína, metoprolol y midazolam). [21] La famotidina tiene un efecto insignificante sobre el sistema CYP y parece no tener interacciones significativas. [20]