Los antagonistas H2 , a veces denominados H2RA [1] y también llamados bloqueadores H2 , son una clase de medicamentos que bloquean la acción de la histamina en los receptores H2 de histamina de las células parietales del estómago . Esto disminuye la producción de ácido estomacal . Los antagonistas H2 se pueden utilizar en el tratamiento de la dispepsia , las úlceras pépticas y la enfermedad por reflujo gastroesofágico . Han sido superados por los inhibidores de la bomba de protones (IBP). Se descubrió que el IBP omeprazol era más eficaz tanto para curar como para aliviar los síntomas de las úlceras y la esofagitis por reflujo que los bloqueadores H2 ranitidina y cimetidina . [2]
Los antagonistas H2 , que terminan todos en "-tidina", son un tipo de antihistamínico . Sin embargo, en el uso general, el término "antihistamínico" normalmente se refiere a los antagonistas H1 , que alivian las reacciones alérgicas . Al igual que los antagonistas H1 , algunos antagonistas H2 funcionan como agonistas inversos en lugar de antagonistas de receptores , debido a la actividad constitutiva de estos receptores. [3]
El prototipo de antagonista H2, llamado cimetidina , fue desarrollado por Sir James Black [4] en Smith, Kline & French (ahora GlaxoSmithKline ) a mediados y finales de los años 1960. Se comercializó por primera vez en 1976 y se vendió con el nombre comercial Tagamet , que se convirtió en el primer medicamento de gran éxito . El uso de relaciones cuantitativas estructura-actividad (QSAR) condujo al desarrollo de otros agentes, comenzando con la ranitidina , vendida primero como Zantac , que se pensaba que tenía un mejor perfil de efectos adversos (posteriormente refutado), menos interacciones farmacológicas y era más potente. .
La cimetidina fue el antagonista prototípico del receptor H2 de la histamina a partir del cual se desarrollaron fármacos posteriores. La cimetidina fue la culminación de un proyecto en Smith, Kline & French (SK&F; ahora GlaxoSmithKline) realizado por James W. Black , C. Robin Ganellin y otros para desarrollar un antagonista del receptor de histamina que suprimiera la secreción ácida del estómago.
En 1964 se sabía que la histamina estimulaba la secreción de ácido del estómago y que los antihistamínicos tradicionales no tenían ningún efecto sobre la producción de ácido. A partir de estos hechos, los científicos de SK&F postularon la existencia de dos tipos diferentes de receptores de histamina. Designaron al que actúa sobre el que actúan los antihistamínicos tradicionales como H 1 , y al que actúa sobre el que actúa la histamina para estimular la secreción de ácido del estómago como H 2 .
El equipo de SK&F utilizó un proceso de diseño clásico partiendo de la estructura de la histamina. Se sintetizaron cientos de compuestos modificados en un esfuerzo por desarrollar un modelo del entonces desconocido receptor H2 . El primer avance fue la N α -guanilhistamina, un antagonista parcial del receptor H 2 . A partir de esta pista, el modelo del receptor se perfeccionó aún más, lo que finalmente condujo al desarrollo de la burimamida , un antagonista competitivo específico del receptor H2 . La burimamida es 100 veces más potente que la N α -guanilhistamina, lo que demuestra su eficacia sobre el receptor H 2 .
La potencia de la burimamida todavía era demasiado baja para la administración oral. Y los esfuerzos por seguir mejorando la estructura, basándose en la modificación de la estructura en el estómago debido a la constante de disociación ácida del compuesto, llevaron al desarrollo de la metiamida . La metiamida fue un agente eficaz; sin embargo, se asoció con nefrotoxicidad y agranulocitosis inaceptables . Se propuso que la toxicidad surgía del grupo de las tiourea , y se investigaron análogos de guanidina similares hasta el descubrimiento de la cimetidina, que se convertiría en el primer antagonista H 2 clínicamente exitoso .
La ranitidina (nombre comercial común Zantac) fue desarrollada por Glaxo (ahora también GlaxoSmithKline ), en un esfuerzo por igualar el éxito de Smith, Kline & French con cimetidina. La ranitidina también fue el resultado de un proceso racional de diseño de fármacos que utilizaba el modelo entonces bastante refinado del receptor H 2 de histamina y las relaciones cuantitativas estructura-actividad (QSAR). Glaxo perfeccionó aún más el modelo reemplazando el anillo de imidazol de la cimetidina por un anillo de furano con un sustituyente que contiene nitrógeno y, al hacerlo, desarrolló la ranitidina, que demostró tener un perfil de tolerabilidad mucho mejor (es decir, menos reacciones adversas al medicamento ). acción más duradera y diez veces la actividad de la cimetidina.
La ranitidina se introdujo en 1981 y era el medicamento recetado más vendido en el mundo en 1988. Desde entonces, los antagonistas del receptor H 2 han sido reemplazados en gran medida por inhibidores de la bomba de protones (IBP), aún más eficaces, y el omeprazol se ha convertido en el fármaco de mayor venta durante muchos años. .
Los antagonistas H2 son antagonistas competitivos de la histamina en el receptor H2 de las células parietales . Suprimen la secreción normal de ácido por las células parietales y la secreción de ácido estimulada por las comidas. Lo logran mediante dos mecanismos: la histamina liberada por las células similares a enterocromafines (ECL) en el estómago impide que se una a los receptores H 2 de las células parietales , que estimulan la secreción de ácido; por lo tanto, otras sustancias que promueven la secreción de ácido (como la gastrina y la acetilcolina ) tienen un efecto reducido sobre las células parietales cuando los receptores H2 están bloqueados.
Los médicos utilizan los antagonistas H2 en el tratamiento de afecciones gastrointestinales relacionadas con el ácido , que incluyen : [7]
Las personas que sufren de acidez estomacal poco frecuente pueden tomar antiácidos o antagonistas de los receptores H2 como tratamiento. Los antagonistas H 2 ofrecen varias ventajas sobre los antiácidos, incluida una mayor duración de acción (6 a 10 horas frente a 1 a 2 horas para los antiácidos), mayor eficacia y la posibilidad de usarse de manera profiláctica antes de las comidas para reducir la posibilidad de que se produzca acidez estomacal. Sin embargo, los inhibidores de la bomba de protones son el tratamiento preferido para la esofagitis erosiva , ya que se ha demostrado que promueven la curación mejor que los antagonistas H2 . [ cita necesaria ]
Los antagonistas H 2 generalmente son bien tolerados, con la excepción de la cimetidina, que provoca con mayor frecuencia las siguientes reacciones adversas a medicamentos (RAM) que otros antagonistas H 2 :
Las reacciones adversas poco frecuentes incluyen hipotensión . Las reacciones adversas poco frecuentes incluyen: dolor de cabeza , cansancio, mareos, confusión, diarrea , estreñimiento y sarpullido. [7] Además, se produjo ginecomastia en 0,1% a 0,5% de los hombres tratados por afecciones no hipersecretoras con cimetidina durante 1 mes o más y en aproximadamente 2% de los hombres tratados por afecciones hipersecretoras patológicas; En un número aún menor de hombres, la cimetidina también puede causar pérdida de la libido e impotencia , todas las cuales son reversibles al suspender el tratamiento. [9]
Una revisión de 31 estudios encontró que el riesgo general de neumonía es aproximadamente 1 de cada 4 mayor entre los usuarios de antagonistas H2 . [10]
Según una revisión general de metanálisis de 2022, el uso de antagonistas del receptor H 2 se asocia con neumonía, peritonitis, enterocolitis necrotizante, infección por Clostridium difficile , cáncer de hígado, cáncer gástrico y enfermedades por fractura de cadera. [11]
La histamina puede causar inflamación de la vejiga y contribuir a los síntomas de enfermedades de la vejiga como la cistitis (inflamación de la vejiga) o la enfermedad dolorosa de la vejiga. La histamina se une a los receptores H 2 en el músculo liso de la vejiga, lo que produce la relajación [ contradictoria ] del músculo de la vejiga y promueve el almacenamiento de orina. La histamina no parece tener un papel directo en el desarrollo de enfermedades de la vejiga, pero puede contribuir a la inflamación de la vejiga y los síntomas asociados.
Los receptores H2 de la vejiga desempeñan un papel en la regulación de la contracción de la vejiga .
Se ha demostrado que los antagonistas del receptor H 2 reducen las contracciones de la vejiga y mejoran la función de la vejiga en estudios con animales. [12] [13] [14] El bloqueo de la activación de los receptores H 2 en la vejiga conduce a una disminución de las contracciones de la vejiga y un mejor almacenamiento de orina. Si bien los antagonistas del receptor H 2 pueden tener un papel potencial en el tratamiento de afecciones de la vejiga como la vejiga hiperactiva, normalmente no se usan para tratar la cistitis o la enfermedad dolorosa de la vejiga, y su mecanismo de acción en las enfermedades de la vejiga aún no se comprende completamente. Hay investigaciones limitadas que demuestran que los antagonistas del receptor H 2 de histamina pueden aliviar potencialmente los síntomas de cistitis [15] [16] o enfermedad dolorosa de la vejiga. [17] [18] [19]
Con respecto a la farmacocinética , la cimetidina en particular interfiere con algunos de los mecanismos corporales de metabolismo y eliminación de fármacos a través de la vía del citocromo P450 (CYP) hepático. Para ser específico, la cimetidina es un inhibidor de las enzimas P450 CYP1A2 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2D6 , CYP2E1 , CYP3A4 . Al reducir el metabolismo de los fármacos a través de estas enzimas, la cimetidina puede aumentar sus concentraciones séricas a niveles tóxicos . Muchas drogas se ven afectadas, incluyendo warfarina , teofilina , fenitoína , lidocaína , quinidina , propranolol , labetalol , metoprolol , metadona , antidepresivos tricíclicos , algunas benzodiacepinas , bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridinas , sulfonilureas , metronidazol , [20] y algunas drogas recreativas como el etanol y Metilendioximetanfetamina (MDMA).
Es menos probable que los antagonistas del receptor H 2 desarrollados más recientemente alteren el metabolismo del CYP. La ranitidina no es un inhibidor de CYP tan potente como la cimetidina, aunque todavía comparte varias de las interacciones de esta última (como con warfarina, teofilina, fenitoína, metoprolol y midazolam). [21] La famotidina tiene un efecto insignificante sobre el sistema CYP y parece no tener interacciones significativas. [20]