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Amiloide

Micrografía que muestra depósitos de amiloide (rosados) en el intestino delgado . Duodeno con depósito de amiloide en la lámina propia. El amiloide se muestra como material homogéneo de color rosado en la lámina propia y alrededor de los vasos sanguíneos. Aumento de 20x.

Los amiloides son agregados de proteínas que se caracterizan por una morfología fibrilar de un diámetro típico de 7 a 13 nm , una estructura secundaria en forma de lámina β (conocida como β cruzada) y la capacidad de teñirse con colorantes específicos, como el rojo Congo . [1] En el cuerpo humano , los amiloides se han relacionado con el desarrollo de varias enfermedades . [2] Los amiloides patógenos se forman cuando proteínas previamente sanas pierden su estructura y funciones fisiológicas normales ( plegamiento incorrecto ) y forman depósitos fibrosos dentro y alrededor de las células. Estos procesos de plegamiento incorrecto y deposición de proteínas alteran el funcionamiento saludable de los tejidos y órganos.

Estos amiloides se han asociado con (pero no necesariamente como la causa de) más de 50 [2] [3] enfermedades humanas, conocidas como amiloidosis , y pueden desempeñar un papel en algunas enfermedades neurodegenerativas . [2] [4] Algunas de estas enfermedades son principalmente esporádicas y solo unos pocos casos son familiares . Otras son solo familiares . Algunas son el resultado de un tratamiento médico . Los priones son una forma infecciosa de amiloides que pueden actuar como plantilla para convertir otras formas no infecciosas. [5] Los amiloides también pueden tener funciones biológicas normales; por ejemplo, en la formación de fimbrias en algunos géneros de bacterias , la transmisión de rasgos epigenéticos en hongos, así como la deposición de pigmentos y la liberación de hormonas en humanos. [6]

Se sabe que los amiloides surgen de muchas proteínas diferentes. [2] [7] Estas cadenas polipeptídicas generalmente forman estructuras de láminas β que se agregan en fibras largas; sin embargo, polipéptidos idénticos pueden plegarse en múltiples conformaciones amiloides distintas. [8] La diversidad de conformaciones puede haber dado lugar a diferentes formas de enfermedades priónicas . [6]

Se ha propuesto una estructura secundaria inusual denominada lámina α como el componente tóxico de las proteínas precursoras amiloides, [9] pero esta idea no es ampliamente aceptada en la actualidad.

Amiloide del pentámero priónico HET-s(218-289), Podospora anserina ( PDB : 2rnm ​)

Definición

El nombre amiloide proviene de la identificación errónea temprana por parte de Rudolf Virchow de la sustancia como almidón ( amylum en latín , del griego antiguo : ἄμυλον , romanizado :  amylon ), basándose en técnicas rudimentarias de tinción con yodo. Durante un período, la comunidad científica debatió si los depósitos de amiloide eran depósitos grasos o depósitos de carbohidratos hasta que finalmente se descubrió (en 1859) que, de hecho, son depósitos de material proteínico albumoide . [10]

Proteínas formadoras de amiloides en enfermedades

Hasta la fecha, se ha descubierto que 37 proteínas humanas forman amiloide en patología y están asociadas con enfermedades bien definidas . [2] La Sociedad Internacional de Amiloidosis clasifica las fibrillas amiloides y sus enfermedades asociadas según las proteínas asociadas (por ejemplo, ATTR es el grupo de enfermedades y fibrillas asociadas formadas por TTR ). [3] A continuación se incluye una tabla.

Amiloides funcionales y no patológicos

Se han identificado muchos ejemplos de amiloide no patológico con una función fisiológica bien definida en varios organismos, incluido el ser humano . Estos pueden denominarse amiloide funcional, fisiológico o nativo. [25] [26] [2]

Estructura

Estructura de una fibrilla, que consta de un solo protofilamento, del péptido β amiloide visto a lo largo del eje largo de la fibrilla ( PDB : 2mlq ​) [44]

Los amiloides están formados por fibras largas no ramificadas que se caracterizan por una estructura secundaria de lámina β extendida en la que las hebras β individuales (hebras β) (flechas de colores en la figura adyacente) están dispuestas en una orientación perpendicular al eje largo de la fibra. Esta estructura se conoce como estructura β cruzada. Cada fibra individual puede tener entre 7 y 13 nanómetros de ancho y unos pocos micrómetros de largo. [6] [2] Las principales características reconocidas por diferentes disciplinas para clasificar los agregados proteicos como amiloide son la presencia de una morfología fibrilar con el diámetro esperado, detectada mediante microscopía electrónica de transmisión (TEM) o microscopía de fuerza atómica (AFM), la presencia de una estructura secundaria cross-β, determinada con dicroísmo circular , FTIR , resonancia magnética nuclear de estado sólido (ssNMR), cristalografía de rayos X o difracción de rayos X en fibra (a menudo considerada la prueba "estándar de oro" para ver si una estructura contiene fibras cross-β), y una capacidad para teñirse con colorantes específicos, como rojo Congo , tioflavina T o tioflavina S. [ 2]

El término "cross-β" se basó en la observación de dos conjuntos de líneas de difracción, una longitudinal y otra transversal, que forman un patrón "cruzado" característico. [45] Hay dos señales de difracción de dispersión características producidas a 4,7 y 10 Å (0,47 nm y 1,0 nm), que corresponden a las distancias entre hebras y apilamiento en láminas β. [1] Las "pilas" de láminas β son cortas y atraviesan el ancho de la fibrilla amiloide; la longitud de la fibrilla amiloide está formada por hebras β alineadas. El patrón cross-β se considera un sello diagnóstico de la estructura amiloide. [6]

Las fibrillas amiloides se componen generalmente de 1 a 8 protofilamentos (en la figura se muestra un protofilamento que también corresponde a una fibrilla), cada uno de 2 a 7 nm de diámetro, que interactúan lateralmente como cintas planas que mantienen la altura de 2 a 7 nm (la de un solo protofilamento) y tienen hasta 30 nm de ancho; más a menudo, los protofilamentos se retuercen entre sí para formar las fibrillas típicamente de 7 a 13 nm de ancho. [2] Cada protofilamento posee la estructura β cruzada típica y puede estar formado por 1 a 6 láminas β (se muestran seis en la figura) apiladas una sobre otra. Cada molécula de proteína individual puede contribuir con una a varias hebras β en cada protofilamento y las hebras pueden estar dispuestas en láminas β antiparalelas, pero más a menudo en láminas β paralelas. Sólo una fracción de la cadena polipeptídica tiene una conformación de cadena β en las fibrillas, el resto forma bucles o colas estructuradas o no estructuradas.

Durante mucho tiempo, nuestro conocimiento de la estructura a nivel atómico de las fibrillas amiloides estuvo limitado por el hecho de que no son adecuadas para los métodos más tradicionales de estudio de las estructuras proteicas. En los últimos años, se han producido avances en los métodos experimentales, incluida la espectroscopia de RMN de estado sólido y la criomicroscopía electrónica . Combinados, estos métodos han proporcionado estructuras atómicas en 3D de fibrillas amiloides formadas por péptidos β amiloides, α-sinucleína, tau y la proteína FUS, asociadas a diversas enfermedades neurodegenerativas. [46] [47]

Los estudios de difracción de rayos X de microcristales revelaron detalles atomísticos de la región central del amiloide, aunque solo para péptidos simplificados que tienen una longitud notablemente más corta que la de los péptidos o proteínas involucradas en la enfermedad. [48] [49] Las estructuras cristalográficas muestran que tramos cortos de regiones propensas a amiloide de proteínas amiloidogénicas corren perpendiculares al eje del filamento, en consonancia con la característica de "β cruzada" de la estructura amiloide. También revelan una serie de características de las estructuras amiloides: las láminas β vecinas están empaquetadas firmemente entre sí a través de una interfaz desprovista de agua (por lo tanto, denominada interfaz seca), con las hebras β opuestas ligeramente desplazadas entre sí de modo que sus cadenas laterales se entrelazan. Esta interfaz compacta deshidratada creada se denominó interfaz de cremallera estérica. [6] Existen ocho clases teóricas de interfaces de cremallera estérica, dictadas por la direccionalidad de las láminas β (paralelas y antiparalelas) y la simetría entre láminas β adyacentes. Una limitación de la cristalografía de rayos X para resolver la estructura amiloide está representada por la necesidad de formar microcristales, lo que solo se puede lograr con péptidos más cortos que los asociados con la enfermedad.

Aunque las estructuras amiloides auténticas siempre se basan en láminas β intermoleculares, se han observado o propuesto diferentes tipos de pliegues terciarios de "orden superior". Las láminas β pueden formar un sándwich β o un solenoide β que puede ser una hélice β o un rollo β. También se han propuesto fibrillas amiloides de tipo nativo en las que las proteínas que contienen láminas β nativas mantienen su estructura de tipo nativo en las fibrillas. [50] Hay pocas ideas desarrolladas sobre cómo las topologías complejas de la estructura principal de las proteínas constreñidas por disulfuro, que son propensas a formar fibrillas amiloides (como la insulina y la lisozima), adoptan el motivo de lámina β amiloide. La presencia de múltiples restricciones reduce significativamente el espacio conformacional accesible, lo que hace que las simulaciones computacionales de las estructuras amiloides sean más factibles. [51]

Un factor que complica los estudios de polipéptidos amiloidogénicos es que polipéptidos idénticos pueden plegarse en múltiples conformaciones amiloides distintas. [6] Este fenómeno se describe típicamente como polimorfismo amiloide . [8] [52] [53] Tiene consecuencias biológicas notables dado que se cree que explica el fenómeno de la cepa priónica .

Formación

Tres fases de formación de fibrillas amiloides: fase de retraso , fase exponencial y fase de meseta

El amiloide se forma a través de la polimerización de cientos a miles de péptidos o proteínas monoméricos en fibras largas. La formación de amiloide implica una fase de retraso (también llamada fase de nucleación ), una fase exponencial (también llamada fase de crecimiento ) y una fase de meseta (también llamada fase de saturación ), como se muestra en la figura. [54] [55] [56] [57] De hecho, cuando se grafica la cantidad de fibrillas en función del tiempo, se observa una evolución temporal sigmoidea que refleja las tres fases distintas.

En el modelo más simple de "polimerización nucleada" (marcado con flechas rojas en la figura siguiente), las cadenas polipeptídicas individuales desplegadas o parcialmente desplegadas (monómeros) se convierten en un núcleo ( monómero u oligómero ) a través de un proceso termodinámicamente desfavorable que ocurre temprano en la fase de retraso. [56] Las fibrillas crecen posteriormente a partir de estos núcleos a través de la adición de monómeros en la fase exponencial. [56]

Más tarde se introdujo un modelo diferente, llamado "conversión conformacional nucleada" y marcado con flechas azules en la figura siguiente, para ajustarse a algunas observaciones experimentales: a menudo se ha descubierto que los monómeros se convierten rápidamente en oligómeros mal plegados y altamente desorganizados distintos de los núcleos. [58] Solo más tarde, estos agregados se reorganizarán estructuralmente en núcleos, sobre los cuales se sumarán otros oligómeros desorganizados y se reorganizarán a través de un mecanismo de ajuste inducido o de plantilla (este modelo de "conversión conformacional nucleada"), formando finalmente fibrillas. [58]

Las proteínas normalmente plegadas tienen que desplegarse parcialmente antes de que pueda tener lugar la agregación a través de uno de estos mecanismos. [59] En algunos casos, sin embargo, las proteínas plegadas pueden agregarse sin cruzar la principal barrera energética para el despliegue, al poblar conformaciones similares a las nativas como consecuencia de fluctuaciones térmicas , liberación de ligando o despliegue local que ocurre en circunstancias particulares. [59] En estas conformaciones similares a las nativas, los segmentos que normalmente están enterrados o estructurados en el plegamiento completo y que poseen una alta propensión a agregarse quedan expuestos al solvente o flexible, lo que permite la formación de agregados similares a los nativos, que se convierten posteriormente en núcleos y fibrillas. Este proceso se llama "agregación similar a la nativa" (flechas verdes en la figura) y es similar al modelo de "conversión conformacional nucleada".

Un modelo más reciente, moderno y completo de la formación de fibrillas amiloides implica la intervención de eventos secundarios, como la "fragmentación", en la que una fibrilla se rompe en dos o más fibrillas más cortas, y la "nucleación secundaria", en la que las superficies de las fibrillas (no los extremos de las fibrillas) catalizan la formación de nuevos núcleos. [57] Ambos eventos secundarios aumentan el número de extremos de fibrillas capaces de reclutar nuevos monómeros u oligómeros, acelerando así la formación de fibrillas a través de un mecanismo de retroalimentación positiva. Estos eventos se suman a los pasos bien reconocidos de nucleación primaria (formación del núcleo a partir de los monómeros a través de uno de los modelos descritos anteriormente), elongación de fibrillas (adición de monómeros u oligómeros a los extremos de fibrillas en crecimiento) y disociación (proceso opuesto).

Un nuevo modelo de este tipo se describe en la figura de la derecha e implica la utilización de una ecuación maestra que incluye todos los pasos de la formación de fibrillas amiloides, es decir, nucleación primaria, elongación de fibrillas, nucleación secundaria y fragmentación de fibrillas. [57] [60] Las constantes de velocidad de los diversos pasos se pueden determinar a partir de un ajuste global de una serie de cursos temporales de agregación (por ejemplo, emisión de fluorescencia de ThT frente al tiempo) registrados a diferentes concentraciones de proteína. [57] El enfoque de ecuación maestra general para la formación de fibrillas amiloides con vías secundarias ha sido desarrollado por Knowles , Vendruscolo , Cohen, Michaels y colaboradores y considera la evolución temporal de la concentración de fibrillas de longitud (aquí representa el número de monómeros en un agregado). [60] donde denota el delta de Kronecker . La interpretación física de los diversos términos en la ecuación maestra anterior es sencilla: los términos en la primera línea describen el crecimiento de fibrillas a través de la adición de monómeros con constante de velocidad (elongación). Los términos de la segunda línea describen la disociación de monómeros, es decir, el proceso inverso de elongación. es la constante de velocidad de disociación de monómeros. Los términos de la tercera línea describen el efecto de la fragmentación, que se supone que ocurre de manera homogénea a lo largo de las fibrillas con una constante de velocidad . Finalmente, los términos de la última línea describen la nucleación primaria y secundaria respectivamente. Nótese que la velocidad de la nucleación secundaria es proporcional a la masa de agregados, definida como .

Siguiendo este enfoque analítico, se ha hecho evidente que la fase de retraso no corresponde necesariamente solo a la formación del núcleo, sino que resulta de una combinación de varios pasos. De manera similar, la fase exponencial no es solo la elongación de fibrillas, sino que resulta de una combinación de varios pasos, que involucran nucleación primaria, elongación de fibrillas, pero también eventos secundarios. Una cantidad significativa de fibrillas resultantes de la nucleación primaria y la elongación de fibrillas puede formarse durante la fase de retraso y los pasos secundarios, en lugar de solo la elongación de fibrillas, pueden ser los procesos dominantes que contribuyen al crecimiento de fibrillas durante la fase exponencial. Con este nuevo modelo, cualquier agente perturbador de la formación de fibrillas amiloides, como supuestos fármacos , metabolitos , mutaciones , chaperonas , etc., se pueden asignar a un paso específico de la formación de fibrillas.

Secuencia de aminoácidos y formación de amiloide

En general, la polimerización amiloide (agregación o polimerización no covalente) es sensible a la secuencia, es decir, las mutaciones en la secuencia pueden inducir o prevenir el autoensamblaje. [61] [62] Por ejemplo, los humanos producen amilina , un péptido amiloidogénico asociado con la diabetes tipo II, pero en ratas y ratones las prolinas se sustituyen en lugares críticos y no se produce amiloidogénesis. [63] Los estudios que comparan el péptido β amiloide sintético con el recombinante en ensayos que miden la tasa de fibrilación, la homogeneidad de las fibrillas y la toxicidad celular mostraron que el péptido β amiloide recombinante tiene una tasa de fibrilación más rápida y una mayor toxicidad que el péptido β amiloide sintético. [64]

Existen múltiples clases de secuencias polipeptídicas formadoras de amiloide. [8] [52] [53] Los polipéptidos ricos en glutamina son importantes en la amiloidogénesis de los priones de levaduras y mamíferos , así como en los trastornos de repetición de trinucleótidos, incluida la enfermedad de Huntington . Cuando los polipéptidos ricos en glutamina están en una conformación de hoja β, las glutaminas pueden reforzar la estructura formando enlaces de hidrógeno entre las cadenas principales y laterales. La edad de aparición de la enfermedad de Huntington muestra una correlación inversa con la longitud de la secuencia de poliglutamina , con hallazgos análogos en un sistema modelo de C. elegans con péptidos de poliglutamina diseñados. [65]

Otros polipéptidos y proteínas como la amilina y el péptido β amiloide no tienen una secuencia de consenso simple y se cree que se agregan a través de los segmentos de secuencia enriquecidos con residuos hidrófobos o residuos con alta propensión a formar una estructura de lámina β. [61] Entre los residuos hidrófobos, se ha descubierto que los aminoácidos aromáticos tienen la mayor propensión amiloidogénica. [66] [67]

La polimerización cruzada (fibrillas de una secuencia polipeptídica que provocan la formación de otras fibrillas de otra secuencia) se observa in vitro y posiblemente in vivo. Este fenómeno es importante, ya que explicaría la propagación de priones entre especies y las tasas diferenciales de propagación de priones, así como un vínculo estadístico entre el Alzheimer y la diabetes tipo 2. [68] En general, cuanto más similar sea la secuencia peptídica, más eficiente será la polimerización cruzada, aunque secuencias completamente diferentes pueden polimerizar de forma cruzada e incluso secuencias muy similares pueden ser "bloqueadores" que impidan la polimerización. [ cita requerida ]

Toxicidad amiloide

Las razones por las que el amiloide causa enfermedades no están claras. En algunos casos, los depósitos alteran físicamente la arquitectura del tejido, lo que sugiere una alteración de la función por algún proceso masivo. Un consenso emergente implica a los intermediarios prefibrilares, en lugar de las fibras amiloides maduras, en causar la muerte celular, particularmente en enfermedades neurodegenerativas. [17] [69] Sin embargo, las fibrillas están lejos de ser inocuas, ya que mantienen activa la red de homeostasis de proteínas, liberan oligómeros, causan la formación de oligómeros tóxicos a través de la nucleación secundaria, crecen indefinidamente extendiéndose de un distrito a otro [2] y, en algunos casos, pueden ser tóxicas por sí mismas. [70]

Se ha observado que la desregulación del calcio ocurre tempranamente en células expuestas a oligómeros de proteínas. Estos pequeños agregados pueden formar canales iónicos a través de membranas de bicapa lipídica y activar receptores NMDA y AMPA. Se ha planteado la hipótesis de que la formación de canales explica la desregulación del calcio y la disfunción mitocondrial al permitir la fuga indiscriminada de iones a través de las membranas celulares. [71] Los estudios han demostrado que la deposición de amiloide está asociada con la disfunción mitocondrial y la generación resultante de especies reactivas de oxígeno (ROS), que pueden iniciar una vía de señalización que conduce a la apoptosis . [72] Hay informes que indican que los polímeros amiloides (como los de huntingtina, asociados con la enfermedad de Huntington) pueden inducir la polimerización de proteínas amiloidogénicas esenciales, que deberían ser perjudiciales para las células. Además, los socios de interacción de estas proteínas esenciales también pueden ser secuestrados. [73]

Es probable que todos estos mecanismos de toxicidad desempeñen un papel. De hecho, la agregación de una proteína genera una variedad de agregados, todos los cuales probablemente sean tóxicos en algún grado. Se ha identificado una amplia variedad de perturbaciones bioquímicas, fisiológicas y citológicas tras la exposición de células y animales a dichas especies, independientemente de su identidad. También se ha informado de que los oligómeros interactúan con una variedad de dianas moleculares. Por lo tanto, es poco probable que exista un mecanismo único de toxicidad o una cascada única de eventos celulares. La naturaleza mal plegada de los agregados de proteínas provoca una multitud de interacciones aberrantes con una multitud de componentes celulares, incluidas las membranas, los receptores de proteínas, las proteínas solubles, los ARN, los metabolitos pequeños, etc.

Tinción histológica

En el ámbito clínico, las enfermedades amiloides se identifican típicamente por un cambio en las propiedades espectroscópicas de los colorantes aromáticos planares como la tioflavina T , el rojo Congo o el NIAD-4. [74] En general, esto se atribuye al cambio ambiental, ya que estos colorantes se intercalan entre las cadenas β para limitar su estructura. [75]

La positividad del Rojo Congo sigue siendo el estándar de oro para el diagnóstico de amiloidosis . En general, la unión del Rojo Congo a las placas amiloides produce una birrefringencia verde manzana típica cuando se observa bajo luz polarizada cruzada. Recientemente, se explotó una mejora significativa del rendimiento cuántico de fluorescencia de NIAD-4 para obtener imágenes de fluorescencia de súper resolución de fibrillas amiloides [76] y oligómeros. [77] Para evitar la tinción no específica, se utilizan otras tinciones histológicas , como la tinción de hematoxilina y eosina , para extinguir la actividad de los colorantes en otros lugares como el núcleo, donde el colorante podría unirse. La tecnología moderna de anticuerpos y la inmunohistoquímica han facilitado la tinción específica, pero a menudo esto puede causar problemas porque los epítopos pueden ocultarse en el pliegue amiloide; en general, una estructura de proteína amiloide es una conformación diferente de la que reconoce el anticuerpo.

Véase también

Referencias

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