Sustancia química que se une a un receptor bioquímico y lo activa.
Curvas de respuesta a la dosis de un agonista completo, un agonista parcial, un antagonista neutro y un agonista inverso
Un agonista es una sustancia química que activa un receptor para producir una respuesta biológica. Los receptores son proteínas celulares cuya activación hace que la célula modifique lo que está haciendo en ese momento. Por el contrario, un antagonista bloquea la acción del agonista, mientras que un agonista inverso provoca una acción opuesta a la del agonista.
Los agonistas completos se unen a un receptor y lo activan con la máxima respuesta que un agonista puede provocar en el receptor. Un ejemplo de un fármaco que puede actuar como agonista completo es el isoproterenol , que imita la acción de la adrenalina en los receptores adrenérgicos β . Otro ejemplo es la morfina , que imita las acciones de las endorfinas en los receptores opioides μ en todo el sistema nervioso central . Sin embargo, un fármaco puede actuar como agonista completo en algunos tejidos y como agonista parcial en otros tejidos, dependiendo de la cantidad relativa de receptores y de las diferencias en el acoplamiento de los receptores. [ cita médica necesaria ]
Un agonista selectivo es selectivo para un tipo específico de receptor. Por ejemplo, la buspirona es un agonista selectivo de la serotonina 5-HT1A.
Los agonistas parciales (como buspirona , aripiprazol , buprenorfina o norclozapina ) también se unen a un receptor determinado y lo activan, pero solo tienen una eficacia parcial en el receptor en relación con un agonista completo, incluso con la máxima ocupación del receptor. Los agentes como la buprenorfina se utilizan para tratar la dependencia de opiáceos por este motivo, ya que producen efectos más leves en el receptor opiáceo con menor potencial de dependencia y abuso.
Un agonista inverso es un agente que se une al mismo sitio de unión del receptor que un agonista para ese receptor e inhibe la actividad constitutiva del receptor. Los agonistas inversos ejercen el efecto farmacológico opuesto al de un agonista del receptor, no simplemente una ausencia del efecto agonista como se observa con un antagonista . Un ejemplo es el agonista inverso de cannabinoides rimonabant .
Un superagonista es un término que algunos utilizan para identificar un compuesto que es capaz de producir una respuesta mayor que el agonista endógeno para el receptor diana. Se podría argumentar que el agonista endógeno es simplemente un agonista parcial en ese tejido.
Un agonista irreversible es un tipo de agonista que se une permanentemente a un receptor mediante la formación de enlaces covalentes. [2] [3]
Un agonista sesgado es un agente que se une a un receptor sin afectar la misma vía de transducción de señales. La oliceridina es un agonista del receptor μ-opioide que se ha descrito como funcionalmente selectivo hacia la proteína G y alejado de las vías de la β-arrestina2. [4]
Nuevos hallazgos que amplían la definición convencional de farmacología demuestran que los ligandos pueden comportarse simultáneamente como agonistas y antagonistas en el mismo receptor, dependiendo de las vías efectoras o del tipo de tejido. Los términos que describen este fenómeno son " selectividad funcional ", "agonismo proteico", [5] [6] [7] o moduladores selectivos de receptores . [8]
Mecanismo de acción
Como se mencionó anteriormente, los agonistas tienen el potencial de unirse en diferentes lugares y de diferentes maneras dependiendo del tipo de agonista y el tipo de receptor. [9] El proceso de unión es exclusivo de la relación receptor-agonista, pero la unión induce un cambio conformacional y activa el receptor. [9] [10] Este cambio conformacional es a menudo el resultado de pequeños cambios en la carga o cambios en el plegamiento de proteínas cuando el agonista está unido. [10] [11] Dos ejemplos que demuestran este proceso son el receptor muscarínico de acetilcolina y el receptor NMDA y sus respectivos agonistas.
Representación simplificada del mecanismo de unión de un agonista a un GPCR.
Para el receptor muscarínico de acetilcolina , que es un receptor acoplado a proteína G [10] (GPCR), el agonista endógeno es la acetilcolina . La unión de este neurotransmisor provoca los cambios conformacionales que propagan una señal en la célula. [10] Los cambios conformacionales son el efecto principal del agonista y están relacionados con la afinidad de unión del agonista y la eficacia del agonista . [9] [12] Otros agonistas que se unen a este receptor caerán bajo una de las diferentes categorías de agonistas mencionadas anteriormente en función de su afinidad de unión específica y eficacia.
Representación simplificada de coagonistas que activan un receptor.
El receptor NMDA es un ejemplo de un mecanismo de acción alternativo, ya que el receptor NMDA requiere coagonistas para su activación. En lugar de requerir simplemente un único agonista específico, el receptor NMDA requiere ambos agonistas endógenos , N-metil-D-aspartato (NMDA) y glicina . [11] Ambos coagonistas son necesarios para inducir el cambio conformacional necesario para que el receptor NMDA permita el flujo a través del canal iónico , en este caso el calcio. [11] Un aspecto demostrado por el receptor NMDA es que el mecanismo o la respuesta de los agonistas pueden ser bloqueados por una variedad de factores químicos y biológicos. [11] Los receptores NMDA son bloqueados específicamente por un ion magnesio a menos que la célula también esté experimentando despolarización . [11]
Estas diferencias muestran que los agonistas tienen mecanismos de acción únicos dependiendo del receptor activado y la respuesta necesaria. [9] [10] Sin embargo, el objetivo y el proceso siguen siendo generalmente consistentes, con el mecanismo de acción primario que requiere la unión del agonista y los cambios posteriores en la conformación para causar la respuesta deseada en el receptor. [9] [12] Esta respuesta, como se discutió anteriormente, puede variar desde permitir el flujo de iones hasta activar un GPCR y transmitir una señal a la célula . [9] [10]
Actividad
Espectro de eficacia de los ligandos del receptor.
Potencia
La potencia es la cantidad de agonista necesaria para provocar una respuesta deseada. La potencia de un agonista está inversamente relacionada con su valor de concentración efectiva máxima (EC50 ) . La EC50 se puede medir para un agonista determinado determinando la concentración de agonista necesaria para provocar la mitad de la respuesta biológica máxima del agonista. El valor de EC50 es útil para comparar la potencia de fármacos con eficacias similares que producen efectos fisiológicamente similares. Cuanto menor sea el valor de EC50 , mayor será la potencia del agonista y menor será la concentración de fármaco necesaria para provocar la respuesta biológica máxima.
Índice terapéutico
Cuando se utiliza un fármaco con fines terapéuticos, es importante comprender el margen de seguridad que existe entre la dosis necesaria para el efecto deseado y la dosis que produce efectos secundarios no deseados y posiblemente peligrosos (medida por la TD 50 , la dosis que produce toxicidad en el 50% de los individuos). Esta relación, denominada índice terapéutico , se define como la relación TD 50 : ED 50 . En general, cuanto más estrecho sea este margen, más probable es que el fármaco produzca efectos no deseados. El índice terapéutico enfatiza la importancia del margen de seguridad, a diferencia de la potencia, para determinar la utilidad de un fármaco.
^ Manual de farmacología y terapéutica de Goodman y Gilman (11.ª edición, 2008). pág. 14. ISBN 0-07-144343-6
^ De Mey JGR, Compeer MG, Meens MJ (2009). "Endotelina-1, un agonista irreversible endógeno en busca de un inhibidor alostérico". Mol Cell Pharmacol . 1 (5): 246–257.
^ Rosenbaum DM, Zhang C, Lyons JA, Holl R, Aragao D, Arlow DH, et al. (enero de 2011). "Estructura y función de un complejo irreversible agonista-β(2) adrenoceptor". Nature . 469 (7329): 236–240. Bibcode :2011Natur.469..236R. doi :10.1038/nature09665. PMC 3074335 . PMID 21228876.
^ DeWire SM, Yamashita DS, Rominger DH, Liu G, Cowan CL, Graczyk TM, et al. (marzo de 2013). "El ligando con sesgo proteico AG en el receptor opioide μ es un potente analgésico con disfunción gastrointestinal y respiratoria reducida en comparación con la morfina". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 344 (3): 708–717. doi :10.1124/jpet.112.201616. PMID 23300227. S2CID 8785003.
^ Kenakin T (marzo de 2001). "Agonismo inverso, proteico y selectivo de ligando: cuestiones de conformación del receptor". Revista FASEB . 15 (3): 598–611. CiteSeerX 10.1.1.334.8525 . doi : 10.1096/fj.00-0438rev . PMID 11259378. S2CID 18260817.
^ Urban JD, Clarke WP, von Zastrow M, Nichols DE, Kobilka B, Weinstein H, et al. (enero de 2007). "Selectividad funcional y conceptos clásicos de farmacología cuantitativa". Revista de farmacología y terapéutica experimental . 320 (1): 1–13. doi :10.1124/jpet.106.104463. PMID 16803859. S2CID 447937.
^ De Min A, Matera C, Bock A, Holze J, Kloeckner J, Muth M, et al. (abril de 2017). "Un nuevo mecanismo molecular para diseñar el agonismo proteico en un receptor acoplado a proteína G". Farmacología molecular . 91 (4): 348–356. doi : 10.1124/mol.116.107276 . PMID 28167741.
^ Smith CL, O'Malley BW (febrero de 2004). "Función correguladora: una clave para comprender la especificidad tisular de los moduladores selectivos de receptores". Endocrine Reviews . 25 (1): 45–71. doi : 10.1210/er.2003-0023 . PMID 14769827.
^ abcdef Colquhoun D (enero de 2006). "Canales iónicos activados por agonistas". British Journal of Pharmacology . 147 (S1): S17–S26. doi :10.1038/sj.bjp.0706502. PMC 1760748 . PMID 16402101.
^ abcdef Kruse AC, Ring AM, Manglik A, Hu J, Hu K, Eitel K, et al. (diciembre de 2013). "Activación y modulación alostérica de un receptor muscarínico de acetilcolina". Nature . 504 (7478): 101–106. Bibcode :2013Natur.504..101K. doi :10.1038/nature12735. PMC 4020789 . PMID 24256733.
^ abcde Zhu S, Stein RA, Yoshioka C, Lee CH, Goehring A, Mchaourab HS, Gouaux E (abril de 2016). "Mecanismo de inhibición y activación del receptor NMDA". Celúla . 165 (3): 704–714. doi :10.1016/j.cell.2016.03.028. PMC 4914038 . PMID 27062927.
^ ab Strange PG (abril de 2008). "Unión de agonistas, afinidad de agonistas y eficacia de agonistas en receptores acoplados a proteína G". British Journal of Pharmacology . 153 (7): 1353–1363. doi :10.1038/sj.bjp.0707672. PMC 2437915 . PMID 18223670.
