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Selectividad funcional

La selectividad funcional (o "tráfico de agonistas", "agonismo sesgado", "señalización sesgada", "sesgo de ligando" y "acoplamiento diferencial") es la selectividad dependiente del ligando para ciertas vías de transducción de señales en relación con un ligando de referencia (a menudo la hormona o péptido endógeno) en el mismo receptor . [1] La selectividad funcional puede estar presente cuando un receptor tiene varias vías de transducción de señales posibles. Por lo tanto, el grado en que se activa cada vía depende de qué ligando se une al receptor. [2] La selectividad funcional, o señalización sesgada, se caracteriza más ampliamente en los receptores acoplados a proteína G (GPCR). [3] Una serie de agonistas sesgados, como los de los receptores muscarínicos M2 probados como analgésicos [4] o fármacos antiproliferativos, [5] o los de los receptores opioides que median el dolor, muestran potencial en varias familias de receptores para aumentar las propiedades beneficiosas al tiempo que reducen los efectos secundarios. Por ejemplo, los estudios preclínicos con agonistas sesgados por la proteína G en el receptor μ-opioide muestran una eficacia equivalente para tratar el dolor con un riesgo reducido de potencial adictivo y depresión respiratoria . [1] [6] Los estudios dentro del sistema del receptor de quimiocinas también sugieren que el agonismo sesgado por GPCR es fisiológicamente relevante. Por ejemplo, un agonista sesgado por beta-arrestina del receptor de quimiocinas CXCR3 indujo una mayor quimiotaxis de las células T en relación con un agonista sesgado por la proteína G. [7]

Selectividad funcional vs. selectividad tradicional

Se ha propuesto la selectividad funcional para ampliar las definiciones convencionales de farmacología .

La farmacología tradicional postula que un ligando puede clasificarse como agonista (total o parcial), antagonista o, más recientemente, como agonista inverso a través de un subtipo de receptor específico, y que esta característica será consistente con todos los sistemas efectores ( segundos mensajeros ) acoplados a ese receptor. Si bien este dogma ha sido la columna vertebral de las interacciones ligando-receptor durante décadas, datos más recientes indican que esta definición clásica de asociaciones ligando-proteína no es válida para varios compuestos; dichos compuestos pueden denominarse agonistas-antagonistas mixtos .

La selectividad funcional postula que un ligando puede producir inherentemente una mezcla de las características clásicas a través de una única isoforma del receptor, dependiendo de la vía efectora acoplada a ese receptor. Por ejemplo, un ligando no puede clasificarse fácilmente como agonista o antagonista, porque puede ser un poco de ambos, dependiendo de sus vías de transducción de señales preferidas. Por lo tanto, dichos ligandos deben clasificarse en función de sus efectos individuales en la célula, en lugar de ser agonistas o antagonistas de un receptor.

Estas observaciones se realizaron en varios sistemas de expresión diferentes y, por lo tanto, la selectividad funcional no es solo un epifenómeno de un sistema de expresión en particular.

Ejemplos

Un ejemplo notable de selectividad funcional ocurre con el receptor 5-HT 2A , así como con el receptor 5-HT 2C . La serotonina , el principal ligando endógeno de los receptores 5-HT , es un agonista funcionalmente selectivo en este receptor, activando la fosfolipasa C (que conduce a la acumulación de trifosfato de inositol ), pero no activa la fosfolipasa A2 , que daría lugar a la señalización del ácido araquidónico . Sin embargo, el otro compuesto endógeno, la dimetiltriptamina, activa la señalización del ácido araquidónico en el receptor 5-HT 2A , al igual que muchos alucinógenos exógenos como el DOB y la dietilamida del ácido lisérgico (LSD). Cabe destacar que el LSD no activa la señalización de IP 3 a través de este receptor en un grado significativo. (Por el contrario, el LSD, a diferencia de la serotonina, tiene una afinidad insignificante por la isoforma 5-HT 2C-VGV , no puede promover la liberación de calcio y, por lo tanto, es funcionalmente selectivo en 5-HT 2C . [8] ) Oligómeros, específicamente 5-HT 2A – mGluR2Información sobre herramientas sobre el receptor de glutamato metabotrópico tipo 2 Los heterómeros median este efecto. Esto puede explicar por qué algunos agonistas directos del receptor 5-HT 2 tienen efectos psicodélicos , mientras que los compuestos que aumentan indirectamente la señalización de serotonina en los receptores 5-HT 2 generalmente no lo hacen, por ejemplo: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) y medicamentos que utilizan agonistas del receptor 5HT 2A que no tienen actividad constitutiva en el dímero mGluR2 , como la lisurida . [9]

Se cree que la tianeptina , un antidepresivo atípico , exhibe selectividad funcional en el receptor opioide μ para mediar sus efectos antidepresivos. [10] [11]

La oliceridina es un agonista del receptor μ-opioide que se ha descrito como funcionalmente selectivo hacia la proteína G y alejado de las vías de la β-arrestina2. [12] Sin embargo, informes recientes destacan que, en lugar de la selectividad funcional o el "sesgo de la proteína G", este agonista tiene una baja eficacia intrínseca. [13] In vivo , se ha informado que media el alivio del dolor sin tolerancia ni efectos secundarios gastrointestinales.

Los agonistas del receptor opioide delta SNC80 y ARM390 demuestran una selectividad funcional que se cree que se debe a su diferente capacidad para causar la internalización del receptor . [14] Mientras que SNC80 hace que los receptores opioides delta se internalicen, ARM390 causa muy poca internalización del receptor. [14] Funcionalmente, eso significa que los efectos de SNC80 (por ejemplo, analgesia ) no ocurren cuando una dosis posterior sigue a la primera, mientras que los efectos de ARM390 persisten. [14] Sin embargo, la tolerancia a la analgesia de ARM390 todavía ocurre eventualmente después de múltiples dosis, aunque a través de un mecanismo que no involucra la internalización del receptor. [14] Curiosamente, los otros efectos de ARM390 (por ejemplo, disminución de la ansiedad) persisten después de que se ha producido la tolerancia a sus efectos analgésicos. [14]

Se demostró un ejemplo de selectividad funcional para sesgar el metabolismo para una proteína de transferencia de electrones, la citocromo P450 reductasa (POR), con unión de ligandos de moléculas pequeñas que se demostró que alteran la conformación de la proteína y la interacción con varias proteínas asociadas redox de POR. [15]

Véase también

Referencias

  1. ^ ab Smith, Jeffrey S.; Lefkowitz, Robert J.; Rajagopal, Sudarshan (5 de enero de 2018). "Señalización sesgada: desde interruptores simples hasta microprocesadores alostéricos". Nature Reviews. Drug Discovery . 17 (4): 243–260. doi :10.1038/nrd.2017.229. ISSN  1474-1784. PMC 5936084.  PMID 29302067  .
  2. ^ Simmons MA (junio de 2005). "Selectividad funcional, tráfico dirigido por ligando, agonismo específico de conformación: ¿qué hay en un nombre?". Mol. Interv . 5 (3): 154–7. doi :10.1124/mi.5.3.4. PMID  15994454.
  3. ^ Bock, Andrés; Merten, Nicole; Schrage, Ramona; Dallanoce, Clelia; Bätz, Julia; Klockner, Jessica; Schmitz, Jens; Matera, Carlos; Simón, Katharina; Kebig, Anna; Peters, Lucas; Müller, Anke; Schrobang-Ley, Jasmin; Trankle, Christian; Hoffmann, Carsten; De Amici, Marco; Holzgrabe, Ulrike; Kostenis, Evi; Mohr, Klaus (2012). "El vestíbulo alostérico de un receptor helicoidal transmembrana de siete controla el acoplamiento de la proteína G". Comunicaciones de la naturaleza . 3 (1): 1044. Código bibliográfico : 2012NatCo...3.1044B. doi : 10.1038/ncomms2028. ISSN  2041-1723. Número de modelo : PMID 22948826  . 
  4. ^ Matera, Carlo; Flammini, Lisa; Quadri, Marta; Vivo, Valentina; Ballabeni, Vigilio; Holzgrabe, Ulrike; Mohr, Klaus; De Amici, Marco; Barocelli, Elisabetta; Bertoni, Simona; Dallanoce, Clelia (2014). "Agonistas de tipo bis(amonio)alcano de los receptores muscarínicos de acetilcolina: síntesis, caracterización funcional in vitro y evaluación in vivo de su actividad analgésica". Revista Europea de Química Medicinal . 75 : 222–232. doi :10.1016/j.ejmech.2014.01.032. ISSN  0223-5234. PMID  24534538.
  5. ^ Cristofaro, Ilaria; Spinello, Zaira; Matera, Carlo; Fiore, Mario; Conti, Luciano; De Amici, Marco; Dallanoce, Clelia; Tata, Ada Maria (2018). "La activación de los receptores muscarínicos de acetilcolina M2 por un agonista híbrido mejora los efectos citotóxicos en las células madre del cáncer de glioblastoma GB7". Neurochemistry International . 118 : 52–60. doi :10.1016/j.neuint.2018.04.010. ISSN  0197-0186. PMID  29702145. S2CID  207125517.
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  7. ^ Smith, Jeffrey S.; Nicholson, Lowell T.; Suwanpradid, Jutamas; Glenn, Rachel A.; Knape, Nicole M.; Alagesan, Priya; Gundry, Jaimee N.; Wehrman, Thomas S.; Atwater, Amber Reck (6 de noviembre de 2018). "Los agonistas sesgados del receptor de quimiocinas CXCR3 controlan de manera diferencial la quimiotaxis y la inflamación". Science Signaling . 11 (555): eaaq1075. doi :10.1126/scisignal.aaq1075. ISSN  1937-9145. PMC 6329291 . PMID  30401786. 
  8. ^ Backstrom, Jon R; Chang, Mike S; Chu, Hsin; Niswender, Colleen M; Sanders-Bush, Elaine (1 de agosto de 1999). "Señalización dirigida por agonistas de los receptores de serotonina 5-HT2C: diferencias entre la serotonina y la dietilamida del ácido lisérgico (LSD)". Neuropsicofarmacología . 21 (2): 77–81. doi : 10.1016/S0893-133X(99)00005-6 . PMID  10432492. S2CID  25007217.
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  10. ^ Samuels BA, Nautiyal KM, Kruegel AC, Levinstein MR, Magalong VM, Gassaway MM, Grinnell SG, Han J, Ansonoff MA, Pintar JE, Javitch JA, Sames D, Hen R (2017). "Los efectos conductuales del antidepresivo tianeptina requieren el receptor opioide mu". Neuropsicofarmacología . 42 (10): 2052–2063. doi :10.1038/npp.2017.60. PMC 5561344 . PMID  28303899. 
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  12. ^ DeWire SM, Yamashita DS, Rominger DH, Liu G, Cowan CL, Graczyk TM, Chen XT, Pitis PM, Gotchev D, Yuan C, Koblish M, Lark MW, Violin JD (marzo de 2013). "El ligando con sesgo proteico AG en el receptor opioide μ es un potente analgésico con disfunción gastrointestinal y respiratoria reducida en comparación con la morfina". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 344 (3): 708–17. doi :10.1124/jpet.112.201616. PMID  23300227. S2CID  8785003.
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