El tacrolimus , que se vende bajo la marca Prograf , entre otras, es un fármaco inmunosupresor . Después de un trasplante de órgano alogénico , el riesgo de rechazo del órgano es moderado. Para reducir el riesgo de rechazo del órgano, se administra tacrolimus. El fármaco también se puede vender como medicamento tópico en el tratamiento de enfermedades mediadas por células T, como el eczema y la psoriasis . Por ejemplo, se prescribe para la uveítis refractaria grave después de un trasplante de médula ósea , las exacerbaciones de la enfermedad de cambios mínimos , la enfermedad de Kimura y el vitíligo . Se puede utilizar para tratar el síndrome del ojo seco en gatos y perros. [7] [8]
El tacrolimus inhibe la calcineurina , que participa en la producción de interleucina-2 , una molécula que promueve el desarrollo y la proliferación de las células T , como parte de la respuesta inmune aprendida (o adaptativa ) del cuerpo.
Químicamente, es una lactona macrólida [9] que se descubrió por primera vez en 1987, a partir del caldo de fermentación de una muestra de suelo japonés que contenía la bacteria Streptomyces tsukubensis . Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [10] En 2021, fue el medicamento número 296 más recetado en los Estados Unidos, con más de 500.000 recetas. [11] [12]
Tiene propiedades inmunosupresoras similares a la ciclosporina , pero es mucho más potente. La inmunosupresión con tacrolimus se asoció con una tasa significativamente menor de rechazo agudo en comparación con la inmunosupresión basada en ciclosporina (30,7% frente a 46,4%) en un estudio. [13] El resultado clínico es mejor con tacrolimus que con ciclosporina durante el primer año del trasplante de hígado. [14] [15] El resultado a largo plazo no ha mejorado en la misma medida. El tacrolimus normalmente se prescribe como parte de un cóctel postrasplante que incluye esteroides , micofenolato e inhibidores del receptor de IL-2 como basiliximab . Las dosis se titulan para alcanzar los niveles sanguíneos objetivo en momentos específicos después de la administración del medicamento. [16]
Como ungüento , el tacrolimus se utiliza en el tratamiento de la dermatitis (eczema), en particular la dermatitis atópica , cuando los corticosteroides tópicos y los humectantes no funcionan. [17] [18] Suprime la inflamación de manera similar a los esteroides y es igualmente eficaz que un esteroide de potencia media. Una ventaja importante del tacrolimus es que, a diferencia de los esteroides, no causa adelgazamiento de la piel ( atrofia ) ni otros efectos secundarios relacionados con los esteroides. [19] [18]
Se aplica sobre las lesiones activas hasta que se curan, pero también se puede utilizar de forma continua en dosis bajas (dos veces por semana) y aplicarlo sobre la piel más fina de la cara y los párpados. [ cita requerida ] Se han realizado ensayos clínicos de hasta un año de duración. Recientemente también se ha utilizado para tratar el vitíligo segmentario en niños, especialmente en zonas de la cara. [ 20 ]
Los veterinarios a veces recetan solución de tacrolimus, en forma de gotas, para la queratoconjuntivitis y otras enfermedades del ojo seco , en los ojos de gatos domésticos , perros y caballos . [21] Se ha estudiado su uso en ojos humanos. [22] [23]
Las contraindicaciones y precauciones incluyen: [24]
Los efectos secundarios pueden ser graves e incluyen infección , daño cardíaco, hipertensión , visión borrosa , problemas hepáticos y renales ( nefrotoxicidad por tacrolimus ), [26] hipercalemia , hipomagnesemia , hiperglucemia , diabetes mellitus , picazón , daño pulmonar ( el sirolimus también causa daño pulmonar), [27] y varios problemas neuropsiquiátricos como pérdida de apetito, insomnio , síndrome de encefalopatía posterior reversible , confusión, debilidad, depresión , pesadillas vívidas, calambres , neuropatía , convulsiones , temblores y catatonia . [28]
Además, puede aumentar potencialmente la gravedad de afecciones fúngicas o infecciosas existentes, como infecciones por herpes zóster o poliomavirus . [24]
En las personas que reciben inmunosupresores para reducir el rechazo del trasplante, existe un mayor riesgo de malignidad (cáncer) como complicación reconocida. [24] Los cánceres más comunes son el linfoma no Hodgkin [29] y los cánceres de piel . El riesgo parece estar relacionado con la intensidad y la duración del tratamiento.
Los efectos adversos más comunes asociados con el uso de ungüentos tópicos de tacrolimus, especialmente si se usan en un área extensa, incluyen una sensación de ardor o picazón en las aplicaciones iniciales, con mayor sensibilidad a la luz solar y al calor en las áreas afectadas. [ cita requerida ] Menos comunes son los síntomas parecidos a la gripe , dolor de cabeza, tos y ardor en los ojos. [30]
Se sospechaba que el tacrolimus y un fármaco relacionado para el eccema ( pimecrolimus ) conllevaban un riesgo de cáncer, aunque el asunto sigue siendo objeto de controversia. La FDA emitió una advertencia sanitaria en marzo de 2005 para el fármaco, basándose en modelos animales y un pequeño número de pacientes. Hasta que más estudios en humanos arrojen resultados más concluyentes, la FDA recomienda que se informe a los usuarios de los posibles riesgos. Sin embargo, la práctica actual de los dermatólogos del Reino Unido es no considerar esto como una preocupación real significativa y cada vez recomiendan más el uso de estos nuevos fármacos. [31] Una revisión sistemática y un metanálisis de 2023 publicados en The Lancet Child & Adolescent Health concluyeron con evidencia de certeza moderada que los dos fármacos no estaban asociados con ningún aumento del riesgo de cáncer. [32]
Al igual que la ciclosporina, presenta una amplia gama de interacciones. El tacrolimus se metaboliza principalmente a través del sistema de enzimas hepáticas citocromo P450 , y existen muchas sustancias que interactúan con este sistema e inducen o inhiben la actividad metabólica del sistema. [24]
Las interacciones incluyen la interacción con el pomelo , que aumenta las concentraciones plasmáticas de tacrolimus. Como las infecciones son una causa importante de morbilidad y mortalidad en el paciente postrasplante, las interacciones notificadas con mayor frecuencia [ cita requerida ] incluyen interacciones con fármacos antimicrobianos. Los antibióticos macrólidos, como la eritromicina y la claritromicina , así como varias de las clases más nuevas de antimicóticos, especialmente de la clase de los azoles ( fluconazol , voriconazol ), aumentan los niveles de tacrolimus al competir por las enzimas del citocromo. [24]
El tacrolimus es un inhibidor macrólido de la calcineurina . En las células T , la activación del receptor de células T normalmente aumenta el calcio intracelular, que actúa a través de la calmodulina para activar la calcineurina . La calcineurina luego desfosforila el factor de transcripción factor nuclear de células T activadas (NF-AT), que se mueve al núcleo de la célula T y aumenta la actividad de los genes que codifican IL-2 y citocinas relacionadas. El tacrolimus previene la desfosforilación de NF-AT. [33]
En detalle, el tacrolimus reduce la actividad de la peptidilprolil isomerasa al unirse a la inmunofilina FKBP12 (proteína de unión a FK506), creando un nuevo complejo. Este complejo FKBP12–FK506 interactúa con la calcineurina y la inhibe, inhibiendo así tanto la transducción de señales de los linfocitos T como la transcripción de IL-2. [34] Aunque esta actividad es similar a la de la ciclosporina, la incidencia de rechazo agudo se reduce con el uso de tacrolimus en comparación con el uso de ciclosporina. [13] Aunque se ha descubierto que la inmunosupresión a corto plazo en relación con la supervivencia del paciente y del injerto es similar entre los dos fármacos, el tacrolimus produce un perfil lipídico más favorable, y esto puede tener importantes implicaciones a largo plazo dada la influencia pronóstica del rechazo en la supervivencia del injerto. [35]
El tacrolimus oral se absorbe lentamente en el tracto gastrointestinal , con una biodisponibilidad total del 20 al 25% (pero con variaciones del 5 al 67%) y las concentraciones plasmáticas más altas ( Cmax ) se alcanzan después de una a tres horas. Tomar el fármaco junto con una comida, especialmente una rica en grasas, ralentiza la reabsorción y reduce la biodisponibilidad. En la sangre, el tacrolimus se une principalmente a los eritrocitos ; solo el 5% se encuentra en el plasma , de los cuales más del 98,8% se unen a las proteínas plasmáticas . [24] [36]
La sustancia se metaboliza en el hígado, principalmente a través de CYP3A , y en la pared intestinal. Todos los metabolitos encontrados en la circulación son inactivos. La semivida biológica varía ampliamente y parece ser mayor para personas sanas (43 horas en promedio) que para pacientes con trasplantes de hígado (12 horas) o trasplantes de riñón (16 horas), debido a diferencias en el aclaramiento . El tacrolimus se elimina predominantemente a través de las heces en forma de sus metabolitos. [24] [36]
Cuando se aplica localmente sobre el eczema, el tacrolimus tiene poca o ninguna biodisponibilidad. [24]
La enzima predominante responsable del metabolismo del tacrolimus es la CYP3A5 . Las variaciones genéticas dentro de la CYP3A5 que resultan en cambios en la actividad de la proteína CYP3A5 pueden afectar las concentraciones de tacrolimus dentro del cuerpo. En particular, los individuos que son homocigotos para el alelo G en el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) rs776746 (también conocido como CYP3A5 *3/*3) tienen una proteína CYP3A5 no funcional. La frecuencia del alelo G varía en todo el mundo, desde el 4% en algunas poblaciones africanas hasta el 80-90% en las poblaciones caucásicas. [37] En una gran cantidad de estudios, se ha demostrado que los individuos homocigotos para el alelo G tienen concentraciones más altas de tacrolimus y requieren dosis más bajas del fármaco, en comparación con los individuos que no son homocigotos para el alelo G. Es importante alcanzar las concentraciones objetivo de tacrolimus: si los niveles son demasiado bajos, existe el riesgo de rechazo del trasplante ; si los niveles son demasiado altos, existe el riesgo de toxicidad farmacológica. Hay evidencia que sugiere que la dosificación de los pacientes en función del genotipo rs776746 puede dar como resultado un logro más rápido y más frecuente de los niveles objetivo de tacrolimus. Sin embargo, no hay evidencia consistente sobre si la dosificación basada en el genotipo rs776746 da como resultado mejores resultados clínicos (como un menor riesgo de rechazo del trasplante o toxicidad farmacológica), probablemente porque los pacientes que toman tacrolimus están sujetos a un seguimiento farmacológico terapéutico . [38] [39] [40] [41]
Los estudios han demostrado que los polimorfismos genéticos de genes distintos de CYP3A5, como NR1I2 [42] [43] (que codifica PXR ), también influyen significativamente en la farmacocinética de tacrolimus.
El tacrolimus fue descubierto en 1987; fue uno de los primeros inmunosupresores macrólidos descubiertos, precedido por el descubrimiento de la rapamicina (sirolimus) en Rapa Nui (Isla de Pascua) en 1975. [44] Es producido por una bacteria del suelo, Streptomyces tsukubensis . [45] El nombre tacrolimus se deriva de " inmunosupresor macrólido Tsukuba ". [46]
El desarrollo inicial (fase de investigación de un nuevo fármaco) del tacrolimus, denominado en aquel momento con el código de desarrollo FK-506, tuvo lugar en los años siguientes. En las memorias de Thomas Starzl de 1992 se ofrece un relato de primera mano de ese proceso. [47]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó por primera vez el tacrolimus en 1994, [48] [49] para su uso en trasplantes de hígado ; las indicaciones se ampliaron para incluir trasplantes de riñón. [50] Las versiones genéricas de tacrolimus fueron aprobadas en los EE. UU. en 2017. [51]
El tacrolimus fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en 2002, para el tratamiento de la dermatitis atópica moderada a grave. [52] En 2007, las indicaciones se ampliaron para incluir la profilaxis del rechazo de trasplantes en receptores adultos de aloinjertos de riñón o hígado y el tratamiento del rechazo de aloinjertos resistente al tratamiento con otros medicamentos inmunosupresores en adultos. [53] En 2009, las indicaciones se ampliaron para incluir la profilaxis del rechazo de trasplantes en receptores adultos y pediátricos de aloinjertos de riñón, hígado o corazón y el tratamiento del rechazo de aloinjertos resistente al tratamiento con otros medicamentos inmunosupresores en adultos y niños. [54]
Astellas Pharma posee una versión de marca del medicamento , que se vende bajo el nombre comercial Prograf y se administra dos veces al día. Varios otros fabricantes tienen autorización de comercialización para marcas alternativas de la fórmula de dos veces al día. [55]
Las formulaciones de una dosis diaria con autorización de comercialización incluyen Advagraf (Astellas Pharma) y Envarsus (comercializado como Envarsus XR en EE. UU. por Veloxis Pharmaceuticals y comercializado en Europa por Chiesi ). [55] Estas formulaciones tienen como objetivo reducir la variación farmacocinética en los niveles sanguíneos y facilitar el cumplimiento de la dosis. [ cita requerida ]
La formulación tópica se comercializa por LEO Pharma bajo el nombre de Protopic . [55]
La biosíntesis de tacrolimus es una síntesis híbrida de las sintetasas de policétido tipo 1 (PKS 1) y las síntesis de péptidos no ribosómicos (NRPS). La investigación muestra que la síntesis híbrida consta de diez módulos de sintetasa de policétido tipo 1 y un módulo de sintetasa de péptidos no ribosómicos. Las enzimas sintéticas de tacrolimus se encuentran en 19 grupos de genes denominados fkb. Los 19 genes son fkbQ, fkbN, fkbM, fkbD, fkbA, fkbP, fkbO, fkbB, fkbC, fkbL, fkbK, fkbJ, fkbI, fkbH, fkbG, allD, allR, allK y allA. [56]
Existen varias formas posibles de biosíntesis de tacrolimus. Las unidades fundamentales para la biosíntesis son las siguientes: una molécula de ácido 4,5-dihidroxiciclohex-1-enocarboxílico (DHCHC) como unidad de inicio, cuatro moléculas de malonil-CoA, cinco moléculas de metilmalonil-CoA, una molécula de alilmalonil-CoA como unidades de elongación. Sin embargo, dos moléculas de malonil-CoA pueden ser reemplazadas por dos moléculas de metoximalonil CoA. Una vez que se reemplazan dos moléculas de malonil-CoA, ya no se requieren los pasos de adaptación de la postsintasa donde se sustituyen dos moléculas de metoximalonil CoA. La biosíntesis de metoximalonil CoA a proteína transportadora de acilo es realizada por cinco enzimas (fkbG, fkbH, fkbI, fkbJ y fkbK). El alilmalonil-CoA también puede ser reemplazado por propionilmalonil-CoA. [56]
La unidad de inicio, DHCHC del ácido corísmico , se forma mediante la enzima fkbO y se carga en el dominio de la ligasa de CoA (CoL). Luego, procede a la reducción dependiente de NADPH (ER). Tres enzimas, fkbA, B, C, refuerzan los procesos desde el módulo de carga hasta el módulo 10, el último paso de PKS 1. La enzima fkbB es responsable de la síntesis de alilmalonil-CoA o posiblemente propionilmalonil-CoA en C21, que es un paso inusual de la PKS 1 general. Como se mencionó, si dos moléculas de metoximalonil CoA se sustituyen por dos moléculas de malonil-CoA, tendrán lugar en el módulo 7 y 8 (C13 y C15), y la enzima fkbA reforzará este proceso. Después del último paso (módulo 10) de PKS 1, una molécula de ácido L - pipecólico formada a partir de L - lisina y catalizada a través de la enzima fkbL se sintetiza con la molécula del módulo 10. El proceso de síntesis de ácido L -pipecólico es NRPS reforzado por la enzima fkbP. Después de sintetizar todas las subunidades, la molécula se cicla. Después de la ciclización, la molécula de pre-tacrolimus pasa por los pasos de adaptación de la postsintasa, como la oxidación y la S -adenosil metionina . En particular, la enzima fkbM es responsable de la metilación del alcohol dirigida al alcohol de la unidad de inicio DHCHC (el carbono número 31 se muestra en marrón), y la enzima fkbD es responsable de C9 (se muestra en verde). Después de estos pasos de adaptación, la molécula de tacrolimus se vuelve biológicamente activa. [56] [57] [58]
Se ha demostrado que el tacrolimus reduce el riesgo de infecciones graves y al mismo tiempo aumenta la remisión de la función renal en la nefritis lúpica . [59] [60]
El tacrolimus se ha utilizado para suprimir la inflamación asociada con la colitis ulcerosa (CU), una forma de enfermedad inflamatoria intestinal . Aunque se utiliza casi exclusivamente en casos de prueba, el tacrolimus ha demostrado ser significativamente eficaz en la supresión de los brotes de CU. [61] Una revisión sistemática Cochrane actualizada en 2022 encontró que el tacrolimus puede ser superior al placebo para lograr la remisión y la mejoría en la CU. [62]
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