La autoinmunidad se refiere a una respuesta inmunitaria patológica del sistema inmunitario del cuerpo contra sí mismo. Se reconoce ampliamente que la enfermedad autoinmunitaria es significativamente más común en mujeres que en hombres y, a menudo, se presenta de manera diferente entre los sexos. [1] [2] [3] Las razones de estas disparidades aún se están investigando, pero pueden involucrar en parte la presencia de un cromosoma X adicional en las mujeres [3] (dado que varios genes en el cromosoma X están asociados con el desarrollo del sistema inmunitario), así como la mayor presencia de hormonas sexuales femeninas como el estrógeno (que aumenta la respuesta del sistema inmunitario). [3] El riesgo, la incidencia y el carácter de la enfermedad autoinmunitaria en las mujeres también pueden estar asociados con cambios fisiológicos específicos de la mujer, como cambios hormonales durante la menstruación, el embarazo y la menopausia. [4]
Los síntomas autoinmunes comunes que experimentan ambos sexos incluyen erupciones cutáneas, fiebre, fatiga y dolor en las articulaciones. Los síntomas que son específicos de las mujeres incluyen menstruaciones irregulares, dolor pélvico o sequedad vaginal, según la enfermedad en cuestión. Algunas enfermedades como la enfermedad de Graves , la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple [5] [6] pueden mejorar durante el embarazo, mientras que otras como el lupus pueden empeorar. [5] [6] [7]
Actualmente no es posible curar las enfermedades autoinmunes, pero existen muchos tratamientos disponibles. El tratamiento de las enfermedades autoinmunes se puede clasificar en general en antiinflamatorio , inmunosupresor y paliativo, es decir, que corrige una alteración funcional relacionada con la enfermedad. [8] Algunos medicamentos utilizados para tratar las enfermedades autoinmunes podrían no ser seguros durante el embarazo. [2] [8]
Se han descrito más de 100 enfermedades autoinmunes, de las cuales la mayoría son más frecuentes en mujeres que en hombres. [8] Aproximadamente el 80% de todos los pacientes con enfermedades autoinmunes son mujeres. [8]
Las enfermedades autoinmunes que afectan abrumadoramente a las mujeres incluyen aquellas que afectan la glándula tiroides ( tiroiditis de Hashimoto , enfermedad de Graves ), enfermedades reumáticas ( lupus eritematoso sistémico , artritis reumatoide , esclerodermia y síndrome de Sjögren ), enfermedades hepatobiliares ( colangitis biliar primaria , hepatitis autoinmune ), [40] y enfermedades neurológicas ( miastenia gravis , trastornos del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD) y esclerosis múltiple ). Para los hombres que pueden desarrollar estas afecciones, aún pueden existir diferencias epidemiológicas y sintomatológicas. Por ejemplo, cuando la esclerosis múltiple y la artritis reumatoide se presentan en hombres, tienden a desarrollarse más tarde en la vida para los hombres (alrededor de los 30-40 años) que para las mujeres, cuando la incidencia aumenta después de la pubertad. [3]
Algunas enfermedades autoinmunes afectan a ambos sexos en tasas aproximadamente iguales, o tienen solo un ligero predominio femenino. [40] Estas afecciones incluyen la enfermedad inflamatoria intestinal ( colitis ulcerosa , enfermedad de Crohn ), la púrpura trombocitopénica inmunitaria (PTI) y la enfermedad por anticuerpos MOG , entre otras. Aunque la incidencia de por vida de estas enfermedades puede ser similar, aún pueden existir diferencias en el inicio de la enfermedad, el curso, las complicaciones y el pronóstico que varían según el sexo. Por ejemplo, los hombres tienen más probabilidades de desarrollar la enfermedad de Crohn en el tracto gastrointestinal superior en comparación con las mujeres. [41] Los hombres y las mujeres tienen la misma probabilidad de verse afectados por la enfermedad de Crohn hasta alrededor de los 25 años, cuando las mujeres pasan a estar sobrerrepresentadas como pacientes con enfermedad de Crohn. [39] Las mujeres y los hombres tienen la misma probabilidad de desarrollar colitis ulcerosa hasta los 45 años, después de lo cual esto cambia a un predominio masculino significativo. [39]
Se cree que muy pocas enfermedades autoinmunes son más comunes en hombres que en mujeres. Algunos ejemplos de estas pueden incluir la espondilitis anquilosante , la colangitis esclerosante primaria , la diabetes tipo 1 y ciertas vasculitis , incluida la enfermedad anti-MBG (síndrome de Goodpasture) y la enfermedad de Behçet (aunque no está claro si esto representa una enfermedad autoinmune o una enfermedad autoinflamatoria ). En una inspección más cercana, algunas enfermedades que inicialmente se pensó que estaban sobrerrepresentadas en los hombres han tendido a la neutralidad sexual con el tiempo. Por ejemplo, los primeros estudios de espondilitis anquilosante informaron una proporción de 10:1 pacientes masculinos a femeninos, pero informes más recientes han indicado que esto es más cercano a 3:1. [10] Esto puede reflejar un verdadero aumento de la incidencia en mujeres con el tiempo, o puede deberse a mejoras en las pruebas de diagnóstico.
Además, la proporción de sexos de los pacientes afectados puede variar ampliamente entre regiones geográficas. Por ejemplo, la enfermedad de Crohn es ligeramente más común en mujeres en los países occidentales, mientras que es ligeramente más común en hombres en los países asiáticos. [41] La enfermedad de Behçet es más común en hombres en las regiones a lo largo de la histórica Ruta de la Seda , pero es más común en mujeres en los Estados Unidos. [15] Esto sugiere que los riesgos de desarrollar una enfermedad autoinmune son multifactoriales y pueden variar según la raza y el entorno, así como el sexo.
Las enfermedades autoinmunes pueden producir síntomas sistémicos o localizados, dependiendo de la enfermedad en cuestión. [8] Los síntomas sistémicos típicos incluyen fiebre , fatiga, dolores musculares, dolor en las articulaciones y erupciones cutáneas ; estos pueden observarse en enfermedades como el lupus o la artritis reumatoide. Otras enfermedades autoinmunes tienen efectos localizados en órganos o tipos de tejidos específicos. Por ejemplo, la alopecia areata se presenta con calvicie irregular debido a la destrucción autoinmune de los folículos pilosos, mientras que la esclerosis múltiple presenta síntomas neurológicos debido a la desmielinización autoinmune del sistema nervioso central .
Tanto la enfermedad sistémica como la localizada pueden presentar síntomas exclusivos de las mujeres. Las mujeres con síndrome de Sjögren (una enfermedad autoinmune caracterizada por la destrucción e inflamación de las glándulas salivales y lagrimales) tienen entre 2 y 3 veces más probabilidades de padecer sequedad vaginal que otras mujeres posmenopáusicas. [42]
Las causas de la autoinmunidad siguen siendo objeto de una amplia investigación e incluyen factores genéticos y ambientales. Sin embargo, la clara sobrerrepresentación de mujeres como personas con enfermedades autoinmunes sugiere que los factores específicos del sexo son muy importantes en el desarrollo de estas afecciones. Las razones propuestas para esta disparidad incluyen los efectos diferenciales de las hormonas sexuales (especialmente el estrógeno) en la respuesta inmunitaria, la inactivación del cromosoma X, los cambios asociados con el embarazo y las presiones evolutivas que afectan a los sexos de manera diferente. [6] Debido al desarrollo biológico, muchos de estos elementos están inextricablemente vinculados y puede ser difícil aislar los efectos individuales de cada factor.
Muchos genes implicados en la respuesta inmunitaria residen en el cromosoma X , del que la mayoría de las mujeres tienen dos copias, mientras que los hombres normalmente solo tienen una. Durante la división celular en el desarrollo embriológico, uno de los dos cromosomas X se inactiva al azar, en un proceso llamado lionización . Esto asegura que la expresión de los genes del cromosoma X se suprima aleatoriamente en una de las dos copias en las mujeres para compensar la copia adicional de estos genes. [43] La supresión incompleta de las copias adicionales de estos genes puede conducir a la sobreexpresión de algunos genes implicados en la respuesta inmunitaria, lo que resulta en una respuesta inmunitaria más robusta y un mayor riesgo de desarrollar enfermedades autoinmunes. [43]
Un apoyo adicional para esta hipótesis se puede ilustrar con las tasas más altas de enfermedad autoinmune en hombres con síndrome de Klinefelter (47,XXY). [44] Al igual que las mujeres, los hombres con síndrome de Klinefelter también tienen dos copias del cromosoma X, lo que puede predisponerlos a un mayor riesgo de enfermedad autoinmune a través del mismo mecanismo. [44] Este riesgo es más alto en las enfermedades autoinmunes que son predominantemente femeninas (p. ej., enfermedad de Addison, esclerosis múltiple, síndrome de Sjögren). [44] Con la excepción de la diabetes tipo 1, que afecta a ambos sexos en tasas aproximadamente iguales, el síndrome de Klinefelter no se correlacionó con un mayor riesgo de enfermedades autoinmunes que ocurren en hombres con mayor o igual frecuencia [44] (p. ej., espondilitis anquilosante , psoriasis ).
A pesar de tener sólo una copia del cromosoma X, las mujeres con síndrome de Turner (45,XO) tienen el doble de probabilidades que la población femenina general de desarrollar enfermedades autoinmunes. [45] Curiosamente, las enfermedades autoinmunes para las que los pacientes con síndrome de Turner tienen mayor riesgo incluyen la enfermedad inflamatoria intestinal, la diabetes tipo 1, la alopecia areata y varios otros trastornos autoinmunes que tienden a afectar a los sexos en tasas aproximadamente iguales. Esto sugiere que el desarrollo de la enfermedad autoinmune no está mediado únicamente por la expresión diferencial de genes en el cromosoma X.
Las hormonas sexuales son fundamentales en casi todos los aspectos de la biología humana, incluido el desarrollo y la respuesta del sistema inmunológico adaptativo. Las hormonas sexuales como el estrógeno, la progesterona y la testosterona están presentes en hombres y mujeres sanos, aunque en diferentes niveles. El estrógeno y la progesterona se consideran las principales hormonas sexuales femeninas, mientras que la testosterona es la principal hormona sexual masculina. En términos generales, se entiende que el estrógeno activa el sistema inmunológico, mientras que la testosterona se considera inmunosupresora. La respuesta ideal del sistema inmunológico debe ser lo suficientemente alerta como para reconocer y destruir antígenos extraños, al mismo tiempo que es lo suficientemente selectiva como para evitar atacarse a sí misma. Existe una compensación necesaria entre la hiperactividad del sistema inmunológico (autoinmunidad) y la hipoactividad (deficiencia inmunológica). Dado que los hombres y las mujeres tienen diferentes niveles de estas hormonas sexuales, necesariamente corren un riesgo desigual de desarrollar estas afecciones. En términos muy generales, los hombres están más predispuestos a las enfermedades infecciosas, pero tienen menos probabilidades de desarrollar enfermedades autoinmunes. Por el contrario, las mujeres tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedades autoinmunes, pero están más protegidas de las enfermedades infecciosas que los hombres. Las mujeres tienen una mayor cantidad de anticuerpos circulantes que los hombres, [46] lo que tiene implicaciones para el desarrollo de enfermedades autoinmunes, así como para su mayor resistencia a las enfermedades infecciosas.
El estrógeno tiene efectos significativos en la respuesta del sistema inmunitario adaptativo. [47] Los niveles más altos de estrógeno se correlacionan con niveles más altos de anticuerpos circulantes, que son responsables de generar una respuesta inmunitaria. [46] Además de los cambios a corto plazo, el sistema inmunitario también puede verse influenciado por cambios a largo plazo, como la exposición total a lo largo de la vida. El curso de la enfermedad también puede estar relacionado con fluctuaciones hormonales, especialmente las de la pubertad, el embarazo y la menopausia.
La hipótesis de la deficiencia inmunológica propone que la testosterona puede tener utilidad como característica sexual secundaria que indica aptitud a posibles parejas. [48] [49] Como los hombres tienen niveles más altos de testosterona, que suprime la actividad del sistema inmunológico, la señalización de aptitud a pesar de esta deficiencia es una demostración de calidad de pareja a pesar de esta deficiencia. Se puede demostrar una prueba de concepto adicional mediante la suplementación con testosterona. Los hombres con síndrome de Klinefelter (47,XXY) naturalmente producen muy poca testosterona; se ha demostrado que la suplementación con andrógenos disminuye los niveles séricos de todas las inmunoglobulinas en estos hombres. [50]
El embarazo tiene efectos a corto y largo plazo sobre el sistema inmunológico, y estos cambios pueden persistir incluso después de terminar el embarazo. Estos efectos sobre la evolución de las enfermedades autoinmunes varían ampliamente y dependen de la enfermedad específica, así como de la paciente individual. Afecciones como la artritis reumatoide suelen mejorar durante el transcurso del embarazo, especialmente en el segundo y tercer trimestre; sin embargo, las mujeres suelen sufrir una recaída en los tres meses posteriores al parto. [7] Otras afecciones, como el lupus, suelen empeorar mucho durante el transcurso del embarazo. [5] [7]
Durante el embarazo, la hormona estrógeno se dispara; además, las fluctuaciones hormonales pueden continuar mucho después del parto. [51] Estos cambios pueden desencadenar, mejorar o incluso empeorar una enfermedad autoinmune. Además del estrógeno, otras hormonas como la progesterona y la prolactina pueden desencadenar estas enfermedades. [46]
El sistema inmunológico de la madre tiende a estar suprimido durante el embarazo, para evitar el rechazo fetal por anticuerpos extraños en el feto. [51] Como se dijo antes, el embarazo provoca un aumento de estrógeno en el cuerpo femenino. El aumento de esta hormona debilita el funcionamiento de las células inmunes, debilitando así el sistema inmunológico de la madre. [47] Además, es posible que las células fetales sigan circulando en el cuerpo de la madre durante años después del parto, lo que las convierte en un posible desencadenante de enfermedades autoinmunes. [52]
El diagnóstico de la enfermedad autoinmune se basa en evidencia clínica y de laboratorio. [8] Para diagnosticar la enfermedad autoinmune, deben estar presentes los síntomas típicos de un trastorno determinado, junto con evidencia de laboratorio de autoanticuerpos. Los autoanticuerpos se desarrollan a lo largo del curso de la enfermedad autoinmune, ya que el sistema inmunológico forma por error anticuerpos específicos para sus propios tejidos, lo que resulta en inflamación. La presencia de autoanticuerpos por sí sola no es suficiente para el diagnóstico, ya que los autoanticuerpos pueden surgir por una variedad de otras razones, incluyendo malignidad, infección o lesión, y pueden estar presentes incluso en personas que están completamente sanas. [8] Sin embargo, es posible que las personas tengan niveles detectables de autoanticuerpos antes del desarrollo clínico de la enfermedad autoinmune; este estado puede caracterizarse como preautoinmunidad. [8] Además, es posible mostrar signos clínicos de enfermedad autoinmune antes de que los niveles de autoanticuerpos sean detectables. [8] La mayoría de los ensayos de autoanticuerpos son más sensibles que específicos ; Es decir, una prueba de autoanticuerpos negativa es mejor para excluir una enfermedad determinada que una prueba de autoanticuerpos positiva para diagnosticarla.
En general, los resultados de autoanticuerpos se informan en forma de títulos , donde los títulos más altos (p. ej., 1:160) indican una mayor concentración de autoanticuerpos que los títulos más bajos (p. ej., 1:8). Diferentes ensayos de autoanticuerpos tendrán diferentes criterios para determinar si una prueba dada es positiva, negativa o indeterminada. Otros laboratorios solicitados en la evaluación de la enfermedad autoinmune pueden incluir un recuento de glóbulos blancos (WBC), PCR (proteína C reactiva), ESR (velocidad de sedimentación globular) y C3/C4 (niveles de complemento), entre otros.
La evidencia circunstancial adicional que indica una probable enfermedad autoinmune incluye antecedentes familiares y agrupamiento de enfermedades autoinmunes dentro de una familia determinada, presencia de haplotipos HLA asociados con una enfermedad determinada, sesgo sexual y prueba de concepto a través de la respuesta a la terapia inmunosupresora. [8]
Actualmente, no es posible curar por completo ninguna enfermedad autoinmune. Sin embargo, existen tratamientos que pueden mejorar el curso de una enfermedad determinada y/o dar lugar a largos períodos de remisión. [8] El tratamiento farmacológico de la enfermedad autoinmune se puede clasificar en general en antiinflamatorio , inmunosupresor y paliativo (por ejemplo, corregir una alteración funcional relacionada con la enfermedad). Los objetivos generales de dicho tratamiento son limitar la gravedad de los brotes de la enfermedad, así como limitar el número total de brotes, es decir, extender los períodos de remisión de la enfermedad.
Los antiinflamatorios no esteroides (AINE) se utilizan habitualmente para reducir la inflamación asociada a los brotes de enfermedades autoinmunes. Los AINE actúan inhibiendo las enzimas COX-1 y COX-2, [53] que son responsables de generar prostaglandinas que causan inflamación. También pueden inhibir la quimiotaxis, detener la agregación de neutrófilos y disminuir los niveles de citocinas proinflamatorias. [53] No se consideran agentes inmunosupresores, ya que no se dirigen directamente a las células inmunitarias. Algunos ejemplos de AINE son el ibuprofeno, el naproxeno y el diclofenaco. Estos medicamentos no se recomiendan después de la semana 20 de embarazo, ya que pueden tener efectos adversos sobre el desarrollo del sistema circulatorio y los riñones del feto. [53]
Los corticosteroides también tienen efectos antiinflamatorios e inmunosupresores, [54] y se utilizan ampliamente en el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Actúan promoviendo la síntesis de múltiples proteínas como la lipocortina-1 y la anexina A1 , que detienen la producción descendente de prostaglandinas y leucotrienos que promueven la inflamación. [54] Los ejemplos de corticosteroides utilizados en enfermedades autoinmunes incluyen prednisona y metilprednisolona . No existen estudios controlados aleatorios sólidos en humanos con respecto a la seguridad del uso de corticosteroides en el embarazo. [55] El uso de corticosteroides puede estar asociado con la formación de paladar hendido en el primer trimestre, [55] [56] pero los datos al respecto son limitados. Hay poca evidencia que sugiera que el uso material de corticosteroides esté asociado con parto prematuro, bajo peso al nacer o preeclampsia. La prednisona y la metilprednisolona han sido clasificadas como categoría C del embarazo, ya que solo deben utilizarse si los beneficios para la madre superan los posibles riesgos para el feto. [55]
Tratamiento óptimo de las enfermedades autoinmunes Además de controlar la inflamación generalizada que puede producirse con las enfermedades autoinmunes, el tratamiento también se centra en atacar específicamente al sistema inmunitario adaptativo. El objetivo de la inmunosupresión directa es tratar los brotes y prolongar el período de remisión entre episodios. Los fármacos inmunosupresores se clasifican en FAME ( fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad ) y [ aclaración necesaria ]
Los FAME pueden clasificarse además en agentes sintéticos convencionales, sintéticos dirigidos y biológicos.
Algunas enfermedades autoinmunes con efectos específicos sobre los órganos endocrinos pueden provocar la incapacidad de producir las hormonas necesarias para mantener una fisiología normal. El tratamiento paliativo de las enfermedades autoinmunes implica tratar la afección secundaria, reemplazando las hormonas vitales que ya no se producen. Algunos ejemplos de esto incluyen el tratamiento de la diabetes tipo 1 con insulina exógena . Aunque esto no cura la enfermedad autoinmune primaria, trata eficazmente la falta de hormonas causada por ella.
Los tratamientos no farmacológicos son eficaces para tratar las enfermedades autoinmunes y contribuyen a generar una sensación de bienestar. Las mujeres pueden:
Algunos tratamientos complementarios pueden ser efectivos e incluyen:
Las mujeres con enfermedades autoinmunes tienen inquietudes sobre la fertilidad y el embarazo. Se recomienda hablar con un médico antes de quedar embarazada. Es posible que le sugiera esperar hasta que la enfermedad esté en remisión o que sugiera un cambio en la medicación antes de quedar embarazada. Hay endocrinólogos que se especializan en tratar a mujeres con embarazos de alto riesgo. [2]
Algunas mujeres con enfermedades autoinmunes pueden tener problemas para quedarse embarazadas. Esto puede suceder por muchas razones, como el tipo de medicamento o incluso el tipo de enfermedad. [59] Las pruebas pueden determinar si los problemas de fertilidad son causados por una enfermedad autoinmune o por una razón no relacionada. Los tratamientos de fertilidad pueden ayudar a algunas mujeres con enfermedades autoinmunes a quedarse embarazadas. [2]
Los cambios en la gravedad de la enfermedad parecen variar según el tipo de enfermedad. Existe una tendencia observable en las mujeres embarazadas con artritis reumatoide, en las que la afección parece mejorar durante el embarazo. [7] Por otro lado, las mujeres embarazadas con lupus eritematoso sistémico (LES) pueden tener más probabilidades de presentar síntomas empeorados durante el embarazo; sin embargo, esto es difícil de predecir. [7]
Los medicamentos también influyen en la fertilidad femenina; además, la fertilidad tiene un impacto en el embarazo. Hay ciertos medicamentos que pueden dificultar la capacidad de la mujer para quedarse embarazada, como la ciclofosfamida o los corticosteroides . [59] Por este motivo, puede ser de gran ayuda para las mujeres con enfermedades autoinmunes buscar tratamiento al concebir.
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