Los receptores Trk son una familia de tirosina quinasas que regulan la fuerza y la plasticidad sinápticas en el sistema nervioso de los mamíferos . [1] [2] Los receptores Trk afectan la supervivencia y diferenciación neuronal a través de varias cascadas de señalización . Sin embargo, la activación de estos receptores también tiene efectos importantes sobre las propiedades funcionales de las neuronas.
Los ligandos comunes de los receptores trk son las neurotrofinas , una familia de factores de crecimiento fundamentales para el funcionamiento del sistema nervioso. [3] La unión de estas moléculas es muy específica. Cada tipo de neurotrofina tiene una afinidad de unión diferente hacia su correspondiente receptor Trk. La activación de los receptores Trk mediante la unión de neurotrofinas puede conducir a la activación de cascadas de señales que promueven la supervivencia y otras regulaciones funcionales de las células.
La abreviatura trk (a menudo pronunciada 'pista') significa receptor de tropomiosina quinasa o receptor de tirosina quinasa [1] [4] (y no " receptor de tirosina quinasa" ni "cinasa relacionada con tropomiosina ", como se ha confundido comúnmente). .
La familia de receptores Trk lleva el nombre del oncogén trk , cuya identificación condujo al descubrimiento de su primer miembro, TrkA . [2] Trk , identificado inicialmente en un carcinoma de colon , se activa con frecuencia (25%) en los carcinomas papilares de tiroides . [5] El oncogén fue generado por una mutación en el cromosoma 1 que resultó en la fusión de los primeros siete exones de la tropomiosina con los dominios transmembrana y citoplasmático del entonces desconocido receptor TrkA. [4] Los receptores Trk normales no contienen aminoácidos ni secuencias de ADN relacionadas con la tropomiosina.
Los tres tipos más comunes de receptores trk son trkA, trkB y trkC. Cada uno de estos tipos de receptores tiene una afinidad de unión diferente a ciertos tipos de neurotrofinas. Las diferencias en la señalización iniciada por estos distintos tipos de receptores son importantes para generar diversas respuestas biológicas.
Los ligandos de neurotrofina de los receptores Trk son ligandos procesados, [3] lo que significa que se sintetizan en formas inmaduras y luego se transforman mediante escisión de proteasa . Las neurotrofinas inmaduras son específicas sólo de un receptor p75NTR común . Sin embargo, la escisión de proteasa genera neurotrofinas que tienen mayor afinidad por sus correspondientes receptores Trk. Estas neurotrofinas procesadas aún pueden unirse a p75NTR, pero con una afinidad mucho menor.
TrkA es una proteína codificada por el gen NTRK1 y tiene la mayor afinidad por el factor de crecimiento nervioso (NGF) de unión [4]. Después de que el NGF se une a TrkA, esto conduce a una dimerización inducida por ligando que causa la autofosforilación del segmento de tirosina quinasa , que a su vez activa la vía Ras/MAPK y la vía PI3K/Akt . [6] El NGF es un factor neurotrófico , y la interacción NGF/TrkA es crítica tanto en acciones locales como nucleares, regulando los conos de crecimiento , la motilidad y la expresión de genes que codifican la biosíntesis de enzimas para neurotransmisores. [7] Las neuronas sensoriales nociceptivas peptidérgicas expresan principalmente trkA y no trkB o trkC. El receptor TrkA está asociado con varias enfermedades como la artritis inflamatoria , el queratocono , la dispepsia funcional y, en algunos casos, su sobreexpresión se ha relacionado con el desarrollo de cáncer. [8] [9] [10] En otros casos, como el neuroblastoma Trk A, actúa como un indicador de pronóstico prometedor ya que tiene el potencial de inducir la diferenciación terminal de las células cancerosas de una manera dependiente del contexto. [11]
TrkB tiene la mayor afinidad por la unión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y NT-4 . BDNF es un factor de crecimiento que desempeña funciones importantes en la supervivencia y función de las neuronas del sistema nervioso central . La unión del BDNF al receptor TrkB provoca la activación de muchas cascadas intracelulares, que regulan el desarrollo y la plasticidad neuronal , la potenciación a largo plazo y la apoptosis . [12]
Aunque tanto BDNF como NT-4 tienen una alta especificidad para TrkB, no son intercambiables. [13] En un estudio con modelo de ratón donde la expresión de BDNF fue reemplazada por NT-4, el ratón con expresión de NT4 parecía ser más pequeño y exhibía una fertilidad disminuida. [13]
Recientemente, estudios también han indicado que el receptor TrkB está asociado con la enfermedad de Alzheimer [12] y la depresión post-hemorragia intracerebral. [14]
TrkC normalmente se activa mediante la unión con NT-3 y tiene poca activación por parte de otros ligandos. (TrkA y TrkB también se unen a NT-3, pero en menor medida. [3] ) TrkC se expresa principalmente mediante neuronas sensoriales propioceptivas . [3] Los axones de estas neuronas sensoriales propioceptivas son mucho más gruesos que los de las neuronas sensoriales nociceptivas, que expresan trkA. [3]
p75NTR (receptor de neurotrofina p75) afecta la afinidad de unión y la especificidad de la activación del receptor Trk por parte de las neurotrofinas. La presencia de p75NTR es especialmente importante para aumentar la afinidad de unión de NGF a TrkA. [3] Aunque las constantes de disociación de p75NTR y TrkA son notablemente similares, su cinética es bastante diferente. [3] La reducción y mutación de los dominios citoplasmáticos y transmembrana de TrkA o p75NTR previenen la formación de sitios de unión de alta afinidad en TrkA. [3] Sin embargo, no se requiere la unión de ligandos en p75NTR para promover la unión de alta afinidad. [3] Por lo tanto, los datos sugieren que la presencia de p75NTR afecta la conformación de TrkA, preferentemente el estado con sitio de unión de alta afinidad para NGF. [3] Sorprendentemente, aunque la presencia de p75NTR es esencial para promover la unión de alta afinidad, la unión de NT3 al receptor no es necesaria. [3]
Además de afectar la afinidad y especificidad por los receptores Trk, el receptor de neurotrofina P75 (P75NTR) también puede reducir la ubiquitinación del receptor inducida por ligando y retrasar la internalización y degradación del receptor.
Numerosos estudios, tanto in vivo como in vitro , han demostrado que las neurotrofinas tienen efectos de proliferación y diferenciación sobre los precursores neuroepiteliales del SNC, las células de la cresta neural o los precursores del sistema nervioso entérico . [15] TrkA que expresa NGF no solo aumenta la supervivencia de las clases C y A delta de neuronas nocirreceptoras, sino que también afecta las propiedades funcionales de estas neuronas.4 Como se mencionó anteriormente, BDNF mejora la supervivencia y función de las neuronas en el SNC, particularmente Neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal , así como neuronas del hipocampo y la corteza. [dieciséis]
BDNF pertenece a la familia de factores de crecimiento de las neurotrofinas y afecta la supervivencia y función de las neuronas en el sistema nervioso central, particularmente en regiones del cerebro susceptibles a la degeneración en la EA. BDNF mejora la supervivencia de las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal, así como de las neuronas del hipocampo y la corteza. [dieciséis]
Se ha demostrado que TrkC que expresa NT3 promueve la proliferación y supervivencia de células cultivadas de la cresta neural , precursores de oligodendrocitos y diferenciación de precursores de neuronas del hipocampo. [15]
Cada una de las neurotrofinas mencionadas anteriormente [ vaga ] promueve el crecimiento de neuritas . [15] La señalización de NGF/TrkA regula el avance de los conos de crecimiento de las neuronas simpáticas ; Incluso cuando las neuronas recibieron un apoyo trófico (sostenido y nutritivo) adecuado, un experimento demostró que no crecían en compartimentos relacionados sin NGF. [ vago ] [15] El NGF aumenta la inervación de los tejidos que reciben inervación simpática o sensorial e induce una inervación aberrante en tejidos que normalmente no están inervados. [15]
La señalización de NGF/TrkA regula positivamente el BDNF, que se transporta a los terminales periféricos y centrales de las neuronas sensoriales nocireceptivas. [15] En la periferia, la unión de TrkB/BDNF y la unión de TrkB/ NT-4 sensibilizan agudamente la vía nocireceptiva que requiere la presencia de mastocitos . [15]
Los receptores Trk y sus ligandos (neurotrofinas) también afectan las propiedades funcionales de las neuronas. [15] Tanto NT-3 como BDNF son importantes en la regulación y el desarrollo de sinapsis formadas entre neuronas aferentes y neuronas motoras . [15] El aumento de la unión de NT-3/trkC da como resultado potenciales postsinápticos excitadores monosinápticos (EPSP) más grandes y componentes polisinápticos reducidos. [15] Por otro lado, el aumento de la unión de NT-3 a trkB a BDNF [ vago ] tiene el efecto opuesto, reduciendo el tamaño de los potenciales postsinápticos excitadores monosinápticos (EPSP) y aumentando la señalización polisináptica. [15]
En el desarrollo del sistema visual de los mamíferos, los axones de cada ojo cruzan el núcleo geniculado lateral (LGN) y terminan en capas separadas de corteza estriada . Sin embargo, los axones de cada LGN sólo pueden ser impulsados por un lado del ojo, pero no por ambos juntos. Estos axones que terminan en la capa IV de la corteza estriada dan como resultado columnas de dominancia ocular . Un estudio muestra que la densidad de los axones inervantes en la capa IV del LGN puede aumentar mediante BDNF exógeno y reducirse mediante un eliminador de BDNF endógeno. [15] Por lo tanto, plantea la posibilidad de que ambos agentes estén involucrados en algún mecanismo de clasificación que aún no se comprende bien. [15] Estudios anteriores con modelos de gatos han demostrado que la privación monocular ocurre cuando la entrada a uno de los ojos de los mamíferos está ausente durante el período crítico (ventana crítica). Sin embargo, un estudio demostró que la infusión de NT-4 (un ligando de trkB) en la corteza visual durante el período crítico previene muchas consecuencias de la privación monocular . [15] Sorprendentemente, incluso después de perder respuestas durante el período crítico, se ha demostrado que la infusión de NT-4 puede restaurarlas. [15]
En el hipocampo de los mamíferos , los axones de las células piramidales CA3 se proyectan hacia las células CA1 a través de las colaterales de Schaffer . La potenciación a largo plazo (LTP) puede inducir en cualquiera de estas vías, pero es específica sólo de la que se estimula con tétanos . [ vago ] El axón estimulado no impacta el desbordamiento a la otra vía. Los receptores TrkB se expresan en la mayoría de estas neuronas del hipocampo, incluidas las células granulares dentadas , las células piramidales CA3 y CA1 y las interneuronas inhibidoras . [15] La LTP puede reducirse en gran medida mediante mutantes de BDNF. [15] En un estudio similar en un ratón mutante con expresión reducida de los receptores trkB, la LTP de las células CA1 se redujo significativamente. [15] La pérdida de TrkB también se ha relacionado con la interferencia con la adquisición y consolidación de la memoria en muchos paradigmas de aprendizaje. [15]
Aunque originalmente se identificó como una fusión oncogénica en 1982, [17] sólo recientemente ha habido un interés renovado en la familia Trk en relación con su papel en los cánceres humanos debido a la identificación de NTRK1 (TrkA), NTRK2 (TrkB) y NTRK3. (TrkC) fusiones de genes y otras alteraciones oncogénicas en varios tipos de tumores. [18] Más específicamente, la expresión diferencial de los receptores Trk se correlaciona estrechamente con el pronóstico y el resultado en varios cánceres, como el neuroblastoma . Trk A se considera un marcador de buen pronóstico, ya que puede inducir la diferenciación terminal de las células, mientras que Trk B se asocia con un mal pronóstico, debido a su correlación con la amplificación de MYCN . [ cita necesaria ] Como resultado, los inhibidores de Trk se han explorado como una posible vía de tratamiento en el campo de la medicina de precisión . [ cita necesaria ] Los inhibidores de Trk se encuentran (en 2015) en ensayos clínicos y se han mostrado prometedores en la reducción de tumores humanos. [19]
Entrectinib (anteriormente RXDX-101, nombre comercial Rozlytrek ) es un fármaco desarrollado por Ignyta, Inc., que tiene actividad antitumoral. Es un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa (TKI) del receptor pan-trk que se dirige a las fusiones de genes en trkA , trkB y trkC (codificados por los genes NTRK1 , NTRK2 y NTRK3 ) que se encuentra actualmente en la fase 2 de pruebas clínicas. [20]
Larotrectinib (nombre comercial Vitrakvi) , originalmente dirigido a sarcomas de tejidos blandos, fue aprobado en noviembre de 2018 como un inhibidor independiente del tejido de TrkA, TrkB y TrkC desarrollado por Array BioPharma para tumores sólidos con mutaciones de fusión NTRK. [21]
Debido a este desarrollo de inhibidores de TRK eficaces, la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) recomienda que se realicen pruebas de mutaciones de fusión de NTRK en el estudio del cáncer de pulmón de células no pequeñas. [22]
Los receptores Trk se dimerizan en respuesta al ligando, al igual que otros receptores de tirosina quinasa. [3] Estos dímeros se fosforilan entre sí y mejoran la actividad catalítica de la quinasa. [3] Los receptores Trk afectan el crecimiento y la diferenciación neuronal mediante la activación de diferentes cascadas de señalización. Las tres vías conocidas son PLC, Ras/MAPK (proteína quinasa activada por mitógenos) y PI3K (fosfatidilinositol 3-quinasa). [3] Estas vías implican la interceptación de programas de muerte celular nuclear y mitocondrial. [3] Estas cascadas de señalización eventualmente condujeron a la activación de un factor de transcripción , CREB (unión al elemento de respuesta de AMPc), que a su vez activa los genes diana. [3]
La unión de la neurotrofina conducirá a la fosforilación de la fosfolipasa C (PLC) por el receptor trk. Esta fosforilación de PLC induce una enzima para catalizar la descomposición de lípidos en diacilglicerol e inositol (1,4, 5). [3] El diacilglicerol puede activar indirectamente la PI3 quinasa o varias isoformas de la proteína quinasa C (PKC), mientras que el inositol (1,4, 5) promueve la liberación de calcio de las reservas intracelulares. [3]
La señalización a través de la vía Ras/MAPK es importante para la diferenciación inducida por neurotrofinas de células neuronales y de neuroblastoma . [3] La fosforilación de residuos de tirosina en los receptores Trk condujo a la activación de las moléculas Ras , H-Ras y K-Ras . [3] H-ras se encuentra en balsas lipídicas , incrustadas dentro de la membrana plasmática , mientras que K-Ras se encuentra predominantemente en la región desordenada de la membrana. [3] RAP, una molécula unida a vesículas que también participa en la cascada, se localiza en la región intracelular. [3]
La activación de estas moléculas da como resultado dos vías alternativas de MAP quinasa . [3] Erk 1,2 puede estimularse a través de las cascadas de activación de K-Ras, Raf1 y MEK 1,2, mientras que ERK5 se estimula a través de las cascadas de activación de B-Raf, MEK5 y Erk 5. [3] Sin embargo , aún no se sabe si la PKC (proteína quinasa C) podría activar MEK5. [3]
La señalización de la vía PI3 es fundamental tanto para la mediación de la supervivencia inducida por neurotrofinas como para la regulación del tráfico vesicular. [3] El receptor trk estimula los heterodímeros PI3K, lo que provoca la activación de las quinasas PDK-1 y Akt . [3] Akt a su vez estimula FRK ( factor de transcripción de la familia Forkhead ), BAD y GSK-3 .
Algunos estudios han sugerido que el acoplamiento NGF/TrkA provoca la activación preferencial de la vía Ras/MAPK, mientras que el acoplamiento NT3/TrkC provoca la activación preferencial de la vía PI3. [3]
Otra característica común de las neurotrofinas es que producen sus efectos fisiológicos por medio de la familia de receptores de tropomiosina quinasa (Trk) (también conocida como familia de receptores de tirosina quinasa). ...
Receptores Trk
Todas las neurotrofinas se unen a una clase de receptores tirosina quinasas altamente homólogos conocidos como receptores Trk, de los cuales se conocen tres tipos: TrkA, TrkB y TrkC. Estos receptores transmembrana son glicoproteínas cuyas masas moleculares oscilan entre 140 y 145 kDa. Cada tipo de receptor Trk tiende a unirse a neurotrofinas específicas: TrkA es el receptor de NGF, TrkB el receptor de BDNF y NT-4, y TrkC el receptor de NT-3. Sin embargo, se ha observado cierta superposición en la especificidad de estos receptores. .
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