Las neurotrofinas son una familia de proteínas que inducen la supervivencia, [1] el desarrollo y la función [2] de las neuronas .
Pertenecen a una clase de factores de crecimiento , proteínas secretadas que pueden indicar a determinadas células que sobrevivan, se diferencien o crezcan. [3] Los factores de crecimiento como las neurotrofinas que promueven la supervivencia de las neuronas se conocen como factores neurotróficos . Los factores neurotróficos son secretados por el tejido diana y actúan impidiendo que la neurona asociada inicie la muerte celular programada , lo que permite que las neuronas sobrevivan. Las neurotrofinas también inducen la diferenciación de las células progenitoras , para formar neuronas.
Aunque la gran mayoría de las neuronas del cerebro de los mamíferos se forman prenatalmente, partes del cerebro adulto (por ejemplo, el hipocampo ) conservan la capacidad de desarrollar nuevas neuronas a partir de células madre neurales , un proceso conocido como neurogénesis . [4] Las neurotrofinas son sustancias químicas que ayudan a estimular y controlar la neurogénesis.
Según los títulos de materias médicas de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , el término neurotrofina puede usarse como sinónimo de factor neurotrófico , [5] pero el término neurotrofina se reserva más generalmente para cuatro factores estructuralmente relacionados: factor de crecimiento nervioso (NGF ), factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), neurotrofina-3 (NT-3) y neurotrofina-4 (NT-4). [6] El término factor neurotrófico generalmente se refiere a estas cuatro neurotrofinas, la familia de ligandos GDNF y el factor neurotrófico ciliar (CNTF), entre otras biomoléculas . [6] La neurotrofina-6 y la neurotrofina-7 también existen, pero solo se encuentran en el pez cebra . [7]
Durante el desarrollo del sistema nervioso de los vertebrados, muchas neuronas se vuelven redundantes (porque han muerto, no pudieron conectarse a las células diana, etc.) y se eliminan. Al mismo tiempo, las neuronas en desarrollo envían crecimientos de axones que contactan con sus células diana. [8] Estas células controlan su grado de inervación (el número de conexiones de axones) mediante la secreción de varios factores neurotróficos específicos que son esenciales para la supervivencia de las neuronas. Uno de ellos es el factor de crecimiento nervioso (NGF o beta-NGF), una proteína de vertebrados que estimula la división y diferenciación de las neuronas sensoriales simpáticas y embrionarias. [9] [10] El NGF se encuentra principalmente fuera del sistema nervioso central (SNC), pero se han detectado ligeros rastros en tejidos adultos del SNC, aunque se desconoce su función fisiológica. [8] También se ha encontrado en varios venenos de serpientes. [11] [12]
En las neuronas periféricas y centrales, las neurotrofinas son reguladores importantes para la supervivencia, diferenciación y mantenimiento de las células nerviosas. Son pequeñas proteínas que se secretan en el sistema nervioso para ayudar a mantener vivas las células nerviosas. Hay dos clases distintas de receptores glicosilados que pueden unirse a las neurotrofinas. Estas dos proteínas son p75 (NTR), que se une a todas las neurotrofinas, y subtipos de Trk , cada uno de los cuales es específico para diferentes neurotrofinas. La estructura informada anteriormente es una estructura cristalina de resolución de 2,6 Å de neurotrofina-3 (NT-3) complejada con el ectodominio de p75 glicosilada (NRT), formando una estructura cristalina simétrica.
Hay dos clases de receptores para neurotrofinas: p75 y la familia "Trk" de receptores de tirosina quinasas . [13]
El factor de crecimiento nervioso (NGF), el factor de crecimiento prototípico , es una proteína secretada por la célula diana de una neurona. El NGF es fundamental para la supervivencia y el mantenimiento de las neuronas simpáticas y sensoriales . El NGF se libera de las células diana, se une a su receptor TrkA de alta afinidad en la neurona y lo activa, y se internaliza en la neurona sensible. Posteriormente, el complejo NGF/TrkA regresa al cuerpo celular de la neurona . Se cree que este movimiento del NGF desde la punta del axón hasta el soma está implicado en la señalización de las neuronas a larga distancia. [14]
El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) es un factor neurotrófico que se encuentra originalmente en el cerebro , pero también se encuentra en la periferia. En concreto, se trata de una proteína que tiene actividad sobre determinadas neuronas del sistema nervioso central y del sistema nervioso periférico; ayuda a apoyar la supervivencia de las neuronas existentes y fomenta el crecimiento y la diferenciación de nuevas neuronas y sinapsis a través del brote axonal y dendrítico . En el cerebro, está activo en el hipocampo , la corteza , el cerebelo y el prosencéfalo basal , áreas vitales para el aprendizaje, la memoria y el pensamiento superior. BDNF fue el segundo factor neurotrófico caracterizado, después del NGF y antes de la neurotrofina-3.
BDNF es una de las sustancias más activas para estimular la neurogénesis. Los ratones que nacen sin la capacidad de producir BDNF sufren defectos de desarrollo en el cerebro y el sistema nervioso sensorial y, por lo general, mueren poco después del nacimiento, lo que sugiere que el BDNF desempeña un papel importante en el desarrollo neuronal normal .
A pesar de su nombre, el BDNF se encuentra en una variedad de tejidos y tipos de células, no solo en el cerebro. La expresión se puede observar en la retina, el SNC, las neuronas motoras, los riñones y la próstata. Se ha demostrado que el ejercicio aumenta la cantidad de BDNF y, por tanto, sirve como vehículo para la neuroplasticidad. [15]
La neurotrofina-3, o NT-3, es un factor neurotrófico de la familia de neurotrofinas NGF. Es un factor de crecimiento proteico que tiene actividad sobre determinadas neuronas del sistema nervioso periférico y central ; Ayuda a respaldar la supervivencia y diferenciación de las neuronas existentes y fomenta el crecimiento y la diferenciación de nuevas neuronas y sinapsis . NT-3 es el tercer factor neurotrófico caracterizado, después de NGF y BDNF.
NT-3 es única entre las neurotrofinas en la cantidad de neuronas que tiene potencial para estimular, dada su capacidad para activar dos de los receptores de neurotrofina tirosina quinasa ( TrkC y TrkB ). Los ratones que nacen sin la capacidad de producir NT-3 tienen pérdida de neuronas sensoriales propioceptivas y de subconjuntos de neuronas sensoriales mecanorreceptivas.
La neurotrofina-4 (NT-4) es un factor neurotrófico que envía señales predominantemente a través del receptor tirosina quinasa TrkB . También se conoce como NT4, NT5, NTF4 y NT-4/5. [dieciséis]
Los esteroides endógenos dehidroepiandrosterona (DHEA) y su éster sulfato , el sulfato de DHEA (DHEA-S), han sido identificados como agonistas de molécula pequeña de TrkA y p75 NTR con alta afinidad (alrededor de 5 nM) y, por lo tanto, como los llamados " microneurotrofinas". [17] [18] [19] [20] También se ha descubierto que la DHEA se une a TrkB y TrkC, aunque aunque activó el TrkC, no pudo activar el TrkB. [17] Se ha propuesto que la DHEA puede haber sido el ligando ancestral de los receptores Trk en las primeras etapas de la evolución del sistema nervioso , y finalmente fue reemplazada por las neurotrofinas polipeptídicas. [17] [19]
Durante el desarrollo neuronal, las neurotrofinas desempeñan un papel clave en el crecimiento, la diferenciación y la supervivencia. [21] También desempeñan un papel importante en la muerte celular programada (PCD) apoptótica de las neuronas. [22] Las señales de supervivencia neurotróficas en las neuronas están mediadas por la unión de alta afinidad de las neurotrofinas a sus respectivos receptores Trk. [21] A su vez, la mayoría de las señales apoptóticas neuronales están mediadas por neurotrofinas que se unen al p75NTR . [22] La PCD que se produce durante el desarrollo del cerebro es responsable de la pérdida de la mayoría de los neuroblastos y las neuronas diferenciadoras. [21] Es necesario porque durante el desarrollo hay una sobreproducción masiva de neuronas que deben eliminarse para lograr una función óptima. [21] [22]
En el desarrollo tanto del sistema nervioso periférico (SNP) como del sistema nervioso central (SNC), la unión de la neurotrofina p75NTR activa múltiples vías intracelulares que son importantes en la regulación de la apoptosis. [21] [23] Las proneurotrofinas (proNT) son neurotrofinas que se liberan como propéptidos no escindidos biológicamente activos . [21] A diferencia de las neurotrofinas maduras que se unen al p75NTR con baja afinidad, las proNT se unen preferentemente al p75NTR con alta afinidad. [24] [25] El p75NTR contiene un dominio de muerte en su cola citoplasmática que, cuando se escinde, activa una vía apoptótica. [21] [22] [26] La unión de un proNT (proNGF o proBDNF) a p75NTR y su correceptor de sortilina (que se une al prodominio de proNT) provoca una cascada de transducción de señales dependiente de p75NTR . [21] [22] [24] [26] El dominio de muerte escindido de p75NTR activa la quinasa N-terminal c-Jun (JNK). [22] [27] [28] La JNK activada se transloca al núcleo , donde fosforila y transactiva c-Jun . [22] [27] La transactivación de c-Jun da como resultado la transcripción de los factores proapoptóticos TFF-a, Fas-L y Bak . [21] [22] [24] [26] [27] [28] [29] La importancia de la sortilina en la apoptosis mediada por p75NTR se demuestra por el hecho de que la inhibición de la expresión de sortilina en neuronas que expresan p75NTR suprime la apoptosis mediada por proNGF , y la prevención de la unión de proBDNF a p75NTR y sortilina abolió la acción apoptótica. [24] La activación de la apoptosis mediada por p75NTR es mucho más efectiva en ausencia de receptores Trk debido al hecho de que los receptores Trk activados suprimen la cascada JNK. [28] [30]
La expresión de los receptores TrkA o TrkC en ausencia de neurotrofinas puede provocar apoptosis, pero el mecanismo no se conoce bien. [31] La adición de NGF (para TrkA) o NT-3 (para TrkC) previene esta apoptosis. [31] Por esta razón, TrkA y TrkC se conocen como receptores de dependencia , porque si inducen apoptosis o supervivencia depende de la presencia de neurotrofinas. [22] [32] La expresión de TrkB, que se encuentra principalmente en el SNC, no causa apoptosis. [22] Se cree que esto se debe a que está ubicado de manera diferencial en la membrana celular, mientras que TrkA y TrkC están co-localizados con p75NTR en balsas lipídicas . [22] [31]
En el SNP (donde se secretan principalmente NGF, NT-3 y NT-4 ), el destino celular está determinado por un único factor de crecimiento (es decir, neurotrofinas). [24] [32] Sin embargo, en el SNC (donde el BDNF se secreta principalmente en la médula espinal , la sustancia negra , la amígdala , el hipotálamo , el cerebelo , el hipocampo y la corteza ) hay más factores que determinan el destino celular, incluida la actividad neuronal y la entrada de neurotransmisores . [24] [32] También se ha demostrado que las neurotrofinas en el SNC desempeñan un papel más importante en la diferenciación y función de las células neurales que en la supervivencia. [32] Por estas razones, en comparación con las neuronas del SNP, las neuronas del SNC son menos sensibles a la ausencia de una única neurotrofina o de un receptor de neurotrofina durante el desarrollo; con la excepción de las neuronas del tálamo y la sustancia negra . [22]
Se realizaron experimentos de eliminación de genes para identificar las poblaciones neuronales tanto en el SNP como en el SNC que se vieron afectadas por la pérdida de diferentes neurotrofinas durante el desarrollo y en qué medida estas poblaciones se vieron afectadas. [22] Estos experimentos de eliminación dieron como resultado la pérdida de varias poblaciones de neuronas, incluida la retina , el tronco encefálico colinérgico y la médula espinal . [22] [24] Se descubrió que los ratones knockout para NGF tenían pérdidas de la mayoría de los ganglios de la raíz dorsal (DRG), los ganglios del trigémino y los ganglios cervicales superiores . [22] [28] La viabilidad de estos ratones fue pobre. [22] Los ratones knockout para BDNF tuvieron pérdidas de la mayoría de sus ganglios vestibulares y pérdidas moderadas de sus GRD, [33] ganglios trigéminos, ganglios petrosos nudosos y ganglios cocleares. [22] [28] Además, también tuvieron pérdidas menores de sus motoneuronas faciales ubicadas en el SNC. [22] [28] La viabilidad de estos ratones fue moderada. [22] Los ratones knockout para NT-4 tuvieron pérdidas moderadas de sus ganglios petrosos nodosos y pérdidas menores de sus GRD, ganglios trigéminos y ganglios vestibulares. [22] [28] Los ratones knockout para NT-4 también tuvieron pérdidas menores de motoneuronas faciales. [22] [28] Estos ratones eran muy viables. [22] Los ratones knockout para NT-3 tuvieron pérdidas de la mayoría de sus GRD, ganglios trigéminos, ganglios cocleares y ganglios cervicales superiores y pérdidas moderadas de ganglios petrosos nudosos y ganglios vestibulares. [22] [28] Además, los ratones knockout para NT-3 tuvieron pérdidas moderadas de moroneuronas espinales . [22] [28] Estos ratones tenían muy poca viabilidad. [22] Estos resultados muestran que la ausencia de diferentes neurotrofinas da como resultado pérdidas de diferentes poblaciones de neuronas (principalmente en el SNP). [22] Además, la ausencia de la señal de supervivencia de la neurotrofina conduce a la apoptosis. [22]
Los factores neurotróficos son polipéptidos o pequeñas proteínas que apoyan el crecimiento, la diferenciación y la supervivencia de las neuronas. Producen sus efectos mediante la activación de tirosina quinasas.