La aneuploidía es la presencia de un número anormal de cromosomas en una célula , por ejemplo, una célula humana que tiene 45 o 47 cromosomas en lugar de los 46 habituales . [1] [2] No incluye una diferencia de uno o más conjuntos completos de cromosomas . Una célula con cualquier número de conjuntos completos de cromosomas se denomina célula euploide . [1]
Un cromosoma extra o faltante es una causa común de algunos trastornos genéticos . Algunas células cancerosas también tienen cantidades anormales de cromosomas. [3] [4] Alrededor del 68% de los tumores sólidos humanos son aneuploides. [4] La aneuploidía se origina durante la división celular cuando los cromosomas no se separan adecuadamente entre las dos células ( no disyunción ). La mayoría de los casos de aneuploidía en los autosomas resultan en aborto espontáneo , y los cromosomas autosómicos adicionales más comunes entre los nacidos vivos son 21 , 18 y 13. [5] Las anomalías cromosómicas se detectan en 1 de cada 160 nacidos humanos vivos. La aneuploidía autosómica es más peligrosa que la aneuploidía de los cromosomas sexuales, ya que la aneuploidía autosómica casi siempre es letal para los embriones que dejan de desarrollarse debido a ella.
La mayoría de las células del cuerpo humano tienen 23 pares de cromosomas , o un total de 46 cromosomas. (El espermatozoide y el óvulo, o gametos , tienen cada uno 23 cromosomas no apareados, y los glóbulos rojos de la médula ósea tienen un núcleo al principio, pero los glóbulos rojos que están activos en la sangre pierden su núcleo y, por lo tanto, terminan sin núcleo y, por lo tanto, sin cromosomas). [6]
Una copia de cada par se hereda de la madre y la otra copia se hereda del padre. Los primeros 22 pares de cromosomas (llamados autosomas ) están numerados del 1 al 22, del más grande al más pequeño. El par 23 de cromosomas son los cromosomas sexuales . Las mujeres típicas tienen dos cromosomas X , mientras que los hombres típicos tienen un cromosoma X y un cromosoma Y. Las características de los cromosomas en una célula tal como se ven bajo un microscopio óptico se denominan cariotipo . [ cita requerida ]
Durante la meiosis , cuando las células germinales se dividen para crear espermatozoides y óvulos (gametos), cada mitad debería tener la misma cantidad de cromosomas. Pero, a veces, todo el par de cromosomas terminará en un gameto y el otro gameto no recibirá ese cromosoma en absoluto. [ cita requerida ]
La mayoría de los embriones no pueden sobrevivir con un autosoma (cromosoma numerado) faltante o adicional y se abortan. La aneuploidía más frecuente en humanos es la trisomía 16 y los fetos afectados con la versión completa de esta anomalía cromosómica no sobreviven hasta el término, aunque es posible que los individuos sobrevivientes tengan la forma en mosaico , donde la trisomía 16 existe en algunas células pero no en todas. La aneuploidía más común con la que los bebés pueden sobrevivir es la trisomía 21, que se encuentra en el síndrome de Down y afecta a 1 de cada 800 nacimientos. La trisomía 18 (síndrome de Edwards) afecta a 1 de cada 6000 nacimientos y la trisomía 13 (síndrome de Patau) afecta a 1 de cada 10 000 nacimientos. El 10% de los bebés con trisomía 18 o 13 alcanzan 1 año de edad. [7]
Los cambios en el número de cromosomas no necesariamente están presentes en todas las células de un individuo. Cuando se detecta aneuploidía en una fracción de células de un individuo, se denomina mosaicismo cromosómico . En general, los individuos que son mosaicos para una aneuploidía cromosómica tienden a tener una forma menos grave del síndrome en comparación con aquellos con trisomía completa . Para muchas de las trisomías autosómicas , solo los casos de mosaico sobreviven hasta el término. Sin embargo, la aneuploidía mitótica puede ser más común de lo que se reconocía previamente en los tejidos somáticos, y la aneuploidía es una característica de muchos tipos de tumorogénesis . [ cita requerida ]
La aneuploidía surge de errores en la segregación cromosómica , que pueden salir mal de varias maneras. [8]
La no disyunción suele producirse como resultado de un punto de control mitótico debilitado , ya que estos puntos de control tienden a detener o retrasar la división celular hasta que todos los componentes de la célula estén listos para entrar en la siguiente fase. Por ejemplo, si un punto de control está debilitado, la célula puede no "percibir" que un par de cromosomas no está alineado con el aparato del huso mitótico . En tal caso, la mayoría de los cromosomas se separarían normalmente (con una cromátida terminando en cada célula), mientras que otros podrían no separarse en absoluto. Esto generaría una célula hija sin una copia y una célula hija con una copia adicional. [9]
Los puntos de control mitóticos completamente inactivos pueden causar la no disyunción en varios cromosomas, posiblemente en todos. Tal escenario podría dar como resultado que cada célula hija posea un conjunto disjunto de material genético. [ cita requerida ]
La unión merotélica se produce cuando un cinetocoro se une a ambos polos del huso mitótico . Una célula hija tendría un complemento normal de cromosomas, mientras que la segunda carecería de uno. Una tercera célula hija puede acabar con el cromosoma "faltante". [ cita requerida ]
Husos multipolares : se forman más de dos polos del huso . Una división mitótica de este tipo daría lugar a una célula hija por cada polo del huso; cada célula puede poseer una dotación impredecible de cromosomas. [ cita requerida ]
Huso monopolar : se forma un solo polo del huso. Esto produce una sola célula hija con el doble de copias. [ cita requerida ]
Como resultado final del mecanismo del huso monopolar, se puede producir un intermediario tetraploide . En tal caso, la célula tiene el doble de copias que una célula normal y también produce el doble de polos del huso. Esto da como resultado cuatro células hijas con una dotación impredecible de cromosomas, pero con el número de copias normal. [ cita requerida ]
El mosaicismo del contenido cromosómico aneuploide puede ser parte de la constitución del cerebro de los mamíferos. [10] [11] En el cerebro humano normal, las muestras cerebrales de seis individuos de entre 2 y 86 años de edad tenían mosaicismo de aneuploidía del cromosoma 21 (un promedio del 4 % de las neuronas analizadas). [12] Esta aneuploidía de bajo nivel parece surgir de defectos de segregación cromosómica durante la división celular en las células precursoras neuronales, [13] y las neuronas que contienen dicho contenido cromosómico aneuploide se integran en circuitos normales. [14] Sin embargo, investigaciones recientes que utilizan secuenciación de células individuales han desafiado estos hallazgos y han sugerido que la aneuploidía en el cerebro es en realidad muy rara. [15] [16]
La aneuploidía se observa de manera consistente en prácticamente todos los cánceres. [4] [17] El biólogo alemán Theodor Boveri fue el primero en proponer un papel causal de la aneuploidía en el cáncer. Sin embargo, la teoría de Boveri quedó en el olvido hasta que el biólogo molecular Peter Duesberg la reevaluó. [18] Comprender a través de qué mecanismos puede afectar la evolución del tumor es un tema importante de la investigación actual sobre el cáncer. [19]
El mosaicismo somático se produce en prácticamente todas las células cancerosas , incluida la trisomía 12 en la leucemia linfocítica crónica (LLC) y la trisomía 8 en la leucemia mieloide aguda (LMA). Sin embargo, estas formas de aneuploidía en mosaico se producen a través de mecanismos distintos de los que se asocian típicamente con síndromes genéticos que implican aneuploidía completa o en mosaico, como la inestabilidad cromosómica [20] (debido a defectos de segregación mitótica en las células cancerosas). Por lo tanto, los procesos moleculares que conducen a la aneuploidía son objetivos para el desarrollo de medicamentos contra el cáncer. Se ha descubierto in vivo (en ratones) que tanto el resveratrol como la aspirina destruyen selectivamente las células tetraploides que pueden ser precursoras de células aneuploides y activan la AMPK , que puede estar involucrada en el proceso. [21]
La alteración de los puntos de control mitóticos normales también son eventos tumorigénicos importantes, y estos pueden conducir directamente a la aneuploidía. [22] La pérdida del gen supresor de tumores p53 a menudo resulta en inestabilidad genómica , lo que podría conducir al genotipo de aneuploidía. [23]
Además, los síndromes genéticos en los que un individuo está predispuesto a la rotura de cromosomas ( síndromes de inestabilidad cromosómica ) se asocian frecuentemente con un mayor riesgo de diversos tipos de cáncer, lo que resalta el papel de la aneuploidía somática en la carcinogénesis . [24]
La capacidad de evadir el sistema inmunológico parece estar aumentada en las células tumorales con una aneuploidía importante. Por lo tanto, esto ha sugerido que la presencia de un número anormal de cromosomas podría ser un biomarcador predictivo eficaz de la respuesta a la inmunoterapia precisa. Por ejemplo, en pacientes con melanoma , las alteraciones elevadas del número de copias somáticas se asocian con una respuesta menos eficaz a la terapia anti- CTLA4 (proteína asociada a los linfocitos T citotóxicos 4) que bloquea los puntos de control inmunológico . [19]
Un trabajo de investigación publicado en 2008 se centra en los mecanismos implicados en la formación de aneuploidías, específicamente en el origen epigenético de las células aneuploides. La herencia epigenética se define como la información celular distinta de la propia secuencia de ADN, que sigue siendo heredable durante la división celular. La metilación del ADN y las modificaciones de las histonas comprenden dos de las principales modificaciones epigenéticas importantes para muchas condiciones fisiológicas y patológicas, incluido el cáncer. La metilación aberrante del ADN es la lesión molecular más común en las células cancerosas, incluso más frecuente que las mutaciones genéticas. Se supone que el silenciamiento de genes supresores de tumores mediante la hipermetilación del promotor de la isla CpG es la modificación epigenética más frecuente en las células cancerosas. Las características epigenéticas de las células pueden modificarse por varios factores, incluida la exposición ambiental, las deficiencias de ciertos nutrientes, la radiación, etc. Algunas de las alteraciones se han correlacionado con la formación de células aneuploides in vivo. En este estudio se sugiere, sobre una base creciente de evidencia, que no solo la genética sino también la epigenética contribuyen a la formación de células aneuploides. [25]
Los términos "monosomía parcial" y "trisomía parcial" se utilizan para describir un desequilibrio del material genético causado por la pérdida o ganancia de parte de un cromosoma. En particular, estos términos se utilizarían en la situación de una translocación desequilibrada , donde un individuo porta un cromosoma derivado formado a través de la rotura y fusión de dos cromosomas diferentes. En esta situación, el individuo tendría tres copias de parte de un cromosoma (dos copias normales y la porción que existe en el cromosoma derivado) y solo una copia de parte del otro cromosoma involucrado en el cromosoma derivado. Las translocaciones robertsonianas , por ejemplo, representan una minoría muy pequeña de los casos de síndrome de Down (<5%). La formación de un isocromosoma da como resultado una trisomía parcial de los genes presentes en el isocromosoma y una monosomía parcial de los genes en el brazo perdido. [ cita requerida ]
Los agentes capaces de causar aneuploidía se denominan aneugenos. Muchos carcinógenos mutagénicos son aneugenos. Los rayos X , por ejemplo, pueden causar aneuploidía al fragmentar el cromosoma; también pueden dirigirse al huso mitótico. [26] Otras sustancias químicas como la colchicina también pueden producir aneuploidía al afectar la polimerización de los microtúbulos .
La exposición de los varones a riesgos relacionados con el estilo de vida, el medio ambiente o el trabajo puede aumentar el riesgo de aneuploidía en los espermatozoides . [27] El humo del tabaco contiene sustancias químicas que dañan el ADN. [28] Fumar también puede inducir aneuploidía. Por ejemplo, fumar aumenta la disomía del cromosoma 13 en los espermatozoides en tres veces [29] y la disomía YY en dos veces [30] .
La exposición ocupacional al benceno se asocia con un aumento de 2,8 veces de la disomía XX y un aumento de 2,6 veces de la disomía YY en los espermatozoides. [31]
Los pesticidas se liberan al medio ambiente en cantidades suficientemente grandes como para que la mayoría de las personas tengan algún grado de exposición. Se ha informado que los insecticidas fenvalerato y carbaril aumentan la aneuploidía de los espermatozoides. La exposición ocupacional de los trabajadores de las fábricas de pesticidas al fenvalerato se asocia con un aumento del daño al ADN de los espermatozoides. [32] La exposición al fenvalerato aumentó la disomía de los cromosomas sexuales en 1,9 veces y la disomía del cromosoma 18 en 2,6 veces. [33] La exposición de los trabajadores varones al carbaril aumentó la fragmentación del ADN en los espermatozoides, y también aumentó la disomía de los cromosomas sexuales en 1,7 veces y la disomía del cromosoma 18 en 2,2 veces. [34]
Los seres humanos están expuestos a compuestos perfluorados (PFC) en muchos productos comerciales. [35] Los hombres contaminados con PFC en sangre completa o plasma seminal tienen espermatozoides con niveles elevados de fragmentación de ADN y aneuploidías cromosómicas. [35]
La aneuploidía de la línea germinal se detecta típicamente mediante el cariotipo , un proceso en el que se fija y tiñe una muestra de células para crear el patrón típico de bandas cromosómicas claras y oscuras y se analiza una imagen de los cromosomas . Otras técnicas incluyen la hibridación in situ con fluorescencia (FISH), la PCR cuantitativa de repeticiones cortas en tándem , la PCR cuantitativa con fluorescencia (QF-PCR), el análisis de dosis de PCR cuantitativa , la espectrometría de masas cuantitativa de polimorfismos de nucleótido único y la hibridación genómica comparativa (CGH). [ cita requerida ]
Estas pruebas también se pueden realizar de forma prenatal para detectar aneuploidía en un embarazo, ya sea mediante amniocentesis o mediante una muestra de vellosidades coriónicas . A las mujeres embarazadas de 35 años o más se les ofrecen pruebas prenatales porque la probabilidad de aneuploidía cromosómica aumenta a medida que aumenta la edad de la madre.
Los avances recientes han permitido el uso de métodos de análisis menos invasivos basados en la presencia de material genético fetal en la sangre materna. Véase Prueba triple y ADN fetal libre de células .
En sentido estricto, un complemento cromosómico que tiene un número de cromosomas distinto de 46 (en los humanos) se considera heteroploide , mientras que un múltiplo exacto del complemento cromosómico haploide se considera euploide .