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Proteína de unión al ADN TAR 43

La proteína de unión al ADN de respuesta transactiva de 43  kDa ( proteína de unión al ADN TAR 43 o TDP-43 ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen TARDBP . [5]

Estructura

El TDP-43 tiene una longitud de 414 residuos de aminoácidos . Consta de cuatro dominios : un dominio N-terminal que abarca los residuos 1-76 (NTD) con un pliegue bien definido que se ha demostrado que forma un dímero u oligómero ; [6] [7] dos motivos de reconocimiento de ARN plegados altamente conservados que abarcan los residuos 106-176 (RRM1) y 191-259 (RRM2), respectivamente, necesarios para unir el ARN y el ADN objetivo ; [8] un dominio C-terminal no estructurado que abarca los residuos 274-414 (CTD), que contiene una región rica en glicina , está involucrado en interacciones proteína-proteína y alberga la mayoría de las mutaciones asociadas con la esclerosis lateral amiotrófica familiar . [9]

Se ha purificado toda la proteína, desprovista de grandes etiquetas solubilizadoras. [10] La proteína de longitud completa es un dímero. [10] El dímero se forma debido a una autointeracción entre dos dominios NTD, [6] [7] donde la dimerización se puede propagar para formar oligómeros de orden superior. [6]

La secuencia de la proteína también tiene una señal de localización nuclear (NLS, residuos 82-98), una antigua señal de exportación nuclear (residuos NES 239-250) y 3 sitios putativos de escisión de caspasa-3 (residuos 13, 89, 219). [10]

En diciembre de 2021 se resolvió la estructura de TDP-43 con crio-EM [11] [12] pero poco después se argumentó que en el contexto de FTLD-TDP la proteína involucrada podría ser TMEM106B (que también se ha resuelto con crio-EM), en lugar de TDP-43. [13] [14]

Dominio N-terminal (NTD)

El NTD ubicado entre los residuos 1 y 76 está involucrado en la polimerización de TDP-43 . [15] De hecho, los dímeros se forman por interacciones cabeza a cabeza entre NTD, y el polímero así obtenido permite el empalme de pre-ARNm . [16] Sin embargo, una mayor oligomerización produce acumulaciones más tóxicas. Este proceso de polimerización en dímeros, formas más grandes o simplemente monómeros estabilizadores depende del equilibrio conformacional de TDP-43 entre monómeros, homodímeros y oligómeros. Por lo tanto, en células enfermas de TDP-43 , la sobreexpresión de TDP-43 conduce a que el NTD muestre una alta propensión a agregarse. Contrariamente a esto, en células normales, los niveles normales de TDP-43 permiten el plegado de NTD, lo que evita la formación de agregados y polímeros.

Más recientemente, se ha descubierto que este dominio tiene una estructura similar a la ubiquitina . Tiene un 27,6% de homología con la ubiquitina-1 y una forma β 1-β2- α 1-β3-β4-β5-β6 + 2* SO 4 2- . [17] Los dominios similares a la ubiquitina suelen estar asociados a una mayor afinidad por el ARN / ADN . Sin embargo, en el caso único de TDP-43, el NTD similar a la ubiquitina se une directamente al ssADN . Esta interacción permite que el equilibrio conformacional citado anteriormente se desplace hacia formas no agregadas. [18]

El dominio que abarca desde [1,80] tiene una estructura similar a un solenoide que impide estéricamente las interacciones entre las regiones del término C propensas a la agregación . [16]

Todo esto plantea la posibilidad de que NTD y los motivos de reconocimiento de ARN (definidos más adelante) podrían interactuar cooperativamente con los ácidos nucleicos para cumplir las funciones fisiológicas de TDP-43. [19]

Señal de localización mitocondrial

Hay seis señales de localización mitocondrial [20] que se deben tener en cuenta en la secuencia de aminoácidos de TDP-43 , aunque se demostró que solo M1, M3 y M5 son esenciales para la localización mitocondrial. De hecho, su ablación conduce a una localización mitocondrial reducida.

Estas secuencias de localización se encuentran en los siguientes aminoácidos:

M1: [35, 41], M2: [105, 112], M3: [146-150], M4: [228, 235], M5: [294, 300], M6: [228, 236].

Señal de localización nuclear (NLS)

El dominio de la señal de localización nuclear (NLS) está ubicado entre los residuos 82 y 98 y es de importancia crítica en la ELA , y esto se evidencia por el agotamiento o las mutaciones (notablemente A90V) de este dominio, que causan pérdida de función del núcleo y promueven la agregación, dos procesos que muy probablemente conducen a la ganancia de función tóxica de TDP-43. [16]

Por lo tanto, es de suma importancia señalar que la localización nuclear de TDP-43 es absolutamente crítica para que pueda cumplir sus funciones fisiológicas. [19]

Motivo de reconocimiento de ARN

El motivo de reconocimiento de ARN se encuentra entre los residuos 105 y 181, al igual que muchos hnRNP , los RRM de TDP-43 abarcan motivos altamente conservados de importancia primaria para cumplir su función. Ambos RRM siguen este patrón: β1-α1-β2-β3-α2-β4-β5, [16] que les permite unirse tanto al ARN como al ADN en las repeticiones U G / T G del extremo 3'UTR (Untranslated Terminal Regions) del ARNm /ADN. [15]

Estas secuencias garantizan principalmente el procesamiento del ARNm, la exportación del ARN y la estabilización del ARN. Es en particular gracias a estas secuencias que el TDP-43 se une de manera importante a su propio ARNm y regula su propia solubilidad y polimerización .

RRM2

RRM2 se encuentra entre los residuos 181 y 261. En condiciones patológicas, se une en particular a p65/NF-kB , un factor implicado en la apoptosis , y por lo tanto es un objetivo terapéutico potencial. Además, puede estar afectado por una mutación, D169G, que altera un sitio de corte clave para regular la formación de inclusiones tóxicas. [21]

Señal de exportación nuclear (NES)

La señal de exportación nuclear se encuentra entre los residuos 239 y 251 y probablemente tiene un papel en la función de transporte de TDP-43, y recientemente se descubrió utilizando un algoritmo de predicción. [22]

Dominio C-terminal rico en glicina desordenado (CTD)

El dominio C-terminal rico en glicina desordenada se encuentra entre los residuos 277 y 414. Al igual que otras 70 proteínas de unión al ARN , TDP-43 tiene un dominio rico en Q / N [344, 366] que se asemeja a la secuencia priónica de la levadura . Esta secuencia se denomina dominio similar a prión (PLD). [23]

Se ha informado que las PLD son secuencias de baja complejidad que median la regulación genética a través de la transición de fase líquido-líquido (LLP), lo que impulsa el ensamblaje de los gránulos de RNP. [16] Se cree que la formación de estos gránulos de RNP visibles microscópicamente induce un proceso de regulación genética más eficaz. [24]

Se observa aquí que las LLP son fenómenos reversibles de desmezcla de una solución en dos fases líquidas distintas, formándose así gránulos.

Recientemente se han identificado mutaciones dentro de la región rica en glicina (GRR) de las proteínas TDP-43 como asociadas que pueden contribuir a varias enfermedades neurodegenerativas, siendo la más notable y común la ELA; aproximadamente el 10 % de las mutaciones que causan ELA familiar están asociadas con la proteína TDP-43 [25].

A menudo se informa que este CTD desempeña un papel importante en el comportamiento patogénico de TDP-43:

Los gránulos de RNP podrían tener un papel en la respuesta al estrés y, por lo tanto, el envejecimiento o la persistencia del estrés podrían llevar a que las LLP se conviertan en una separación irreversible de la fase sólido-líquida, agregados patológicos que se encuentran especialmente en las neuronas de ELA . [26]

La estructura desorganizada de CTD puede transformarse en una estructura completa rica en láminas beta de tipo amiloide , lo que hace que adopte propiedades similares a las de los priones . [16]

Además, los CTF son un marcador común en las neuronas enfermas y se sostiene que tienen una alta toxicidad.

Sin embargo, hay que tener en cuenta que algunos puntos no siempre son consensuados. De hecho, debido a su estructura hidrofóbica , el TDP-43 puede ser difícil de analizar y algunas partes de él siguen siendo algo vagas. Los sitios precisos de fosforilación , metilación o incluso unión aún son un poco esquivos. [16]

Función

El TDP-43 es un represor transcripcional que se une al ADN TAR integrado cromosómicamente y reprime la transcripción del VIH-1 . Además, esta proteína regula el empalme alterno del gen CFTR . En particular, el TDP-43 es un factor de empalme que se une a la unión intrón 8/exón 9 del gen CFTR y a la región intrón 2/exón 3 del gen apoA-II. [27] [28] Un pseudogén similar está presente en el cromosoma 20. [29]

Se ha demostrado que el TDP-43 se une tanto al ADN como al ARN y tiene múltiples funciones en la represión transcripcional, el empalme de pre-ARNm y la regulación de la traducción. Un trabajo reciente ha caracterizado los sitios de unión de todo el transcriptoma y ha revelado que el TDP-43 se une a miles de ARN en las neuronas. [30]

El TDP-43 se identificó originalmente como un represor transcripcional que se une al ADN del elemento de respuesta a la transactivación (TAR) integrado cromosómicamente y reprime la transcripción del VIH-1 . [5] También se informó que regula el empalme alternativo del gen CFTR y el gen apoA-II . [31] [32]

También se ha demostrado que TDP-43 es una proteína de unión al ARNm de neurofilamentos de bajo peso molecular (hNFL) en las neuronas motoras espinales de los seres humanos. [22] También se ha demostrado que es un factor de respuesta a la actividad neuronal en las dendritas de las neuronas del hipocampo, lo que sugiere posibles funciones en la regulación de la estabilidad, el transporte y la traducción local del ARNm en las neuronas. [33]

Se ha demostrado que los iones de zinc pueden inducir la agregación de TDP-43 endógeno en las células. [34] Además, el zinc podría unirse al dominio de unión del ARN de TDP-43 e inducir la formación de agregados similares a amiloide in vitro. [35]

Reparación del ADN

La proteína TDP-43 es un elemento clave de la vía enzimática de unión de extremos no homólogos (NHEJ) que repara las roturas de doble cadena de ADN (DSB) en las neuronas motoras derivadas de células madre pluripotentes . [36] La TDP-43 se recluta rápidamente a las DSB, donde actúa como un andamio para el reclutamiento posterior del complejo proteico XRCC4 - ADN ligasa que luego actúa para sellar las roturas de ADN. En las neuronas motoras derivadas de células madre neuronales humanas con TDP-43 agotado, así como en muestras de médula espinal de pacientes con ELA esporádica , hay una acumulación significativa de DSB y niveles reducidos de NHEJ. [36]

Importancia clínica

Una forma hiperfosforilada , ubiquitinada y escindida de TDP-43, conocida como TDP43 patológica, es la principal proteína patológica en la demencia frontotemporal ubiquitina -positiva, tau- y alfa-sinucleína -negativa (FTLD-TDP, anteriormente denominada FTLD-U [37] ) y en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). [38] [39] También se han identificado niveles elevados de la proteína TDP-43 en individuos diagnosticados con encefalopatía traumática crónica , y también se ha asociado con la ELA, lo que lleva a la inferencia de que los atletas que han experimentado múltiples conmociones cerebrales y otros tipos de lesiones en la cabeza tienen un mayor riesgo de encefalopatía y enfermedad de la neurona motora (ELA). [40] Las anomalías de TDP-43 también ocurren en un subconjunto importante de pacientes con enfermedad de Alzheimer , correlacionándose con índices de características clínicas y neuropatológicas. [41] El TDP-43 mal plegado se encuentra en los cerebros de adultos mayores de 85 años con encefalopatía TDP-43 relacionada con la edad con predominio límbico (LATE), una forma de demencia. Se han desarrollado nuevos anticuerpos monoclonales, 2G11 y 2H1, para especificar diferentes tipos de inclusión de TDP-43 que se producen en enfermedades neurodegenerativas, sin depender de epítopos hiperfosforilados. [42] Estos anticuerpos se generaron contra un epítopo dentro del dominio RRM2 (residuos de aminoácidos 198-216). [42]

Las mutaciones en el gen TARDBP están asociadas con trastornos neurodegenerativos, incluyendo la degeneración lobar frontotemporal y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). [43] En particular, los mutantes TDP-43 M337V y Q331K están siendo estudiados por sus roles en la ELA. [44] [45] [46] Mientras que la deslocalización aberrante y la agregación citoplasmática de TDP-43 caracterizan la FTLD con patología TDP-43 (FTLD-TDP), trabajos recientes sugieren que las fibrillas amiloides encontradas en cerebros humanos FTLD-TDP están compuestas de proteína lisosomal transmembrana TMEM106b en lugar de TDP-43. [47] La ​​patología citoplasmática TDP-43 es la característica histopatológica dominante de la proteinopatía multisistémica . [48] ​​El dominio N-terminal, que contribuye de manera importante a la agregación de la región C-terminal, tiene una estructura novedosa con dos bucles cargados negativamente. [49] Un estudio reciente ha demostrado que el estrés celular puede desencadenar la deslocalización citoplasmática anormal de TDP-43 en las neuronas motoras espinales in vivo, lo que proporciona información sobre cómo puede desarrollarse la patología de TDP-43 en pacientes con ELA esporádica. [50]

Cifras

(A) Estructura de la proteína TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43). La proteína TDP-43 contiene 414 aminoácidos y consta de una región N-terminal con una señal de localización nuclear (NLS). Además, la proteína consta de dos motivos de reconocimiento de ARN (RRM1 y RRM2), una señal de exportación nuclear (NES) y un dominio C-terminal con regiones ricas en glutamina/asparagina (Q/N) y glicina. También son evidentes los motivos de localización mitocondrial (M1; M3; M5). Las mutaciones patógenas se localizan predominantemente dentro de la región C-terminal que puede exhibir propiedades similares a las de los priones. Los números representan longitudes de aminoácidos.
(B) La proteína TDP-43 es fundamental para mediar el metabolismo del ARN. En el núcleo, TDP-43 es importante para la transcripción y el empalme del ARN mensajero (ARNm), así como para mantener la estabilidad del ARN (pA) y el transporte al núcleo. Además, el TDP-43 regula la biogénesis de microARN (miARN) y el procesamiento de ARN largo no codificante (lncARN). Aunque se encuentra predominantemente dentro del núcleo, el TDP-43 se desplaza entre el núcleo y el citoplasma. En el citoplasma, el TDP-43 participa en la estabilidad del ARNm, la traducción, la formación de gránulos de transporte de estrés y ribonucleoproteína (RNP). De una revisión de de Boer et al., 2020. [51]

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Enlaces externos

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