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Encefalopatía TDP-43 relacionada con la edad y con predominio límbico

Cambios neuropatológicos LATE (LATE-NC). Se compara un cerebro centenario normal, cortado en el plano coronal (arriba a la izquierda) con un cerebro con LATE-NC (arriba a la derecha). Los hipocampos de ambos lados están atróficos (encogidos) en el cerebro con LATE-NC. Los 3 paneles inferiores muestran fotomicrografías de un hipocampo con LATE-NC, teñido para la proteína TDP-43 fosforilada (TDP-43). Los recuadros muestran inclusiones citoplasmáticas neuronales positivas para TDP-43 (recuadro A, en células granulares dentadas) y procesos celulares tenues que no se estrechan teñidos para la proteína TDP-43 (recuadro B, en CA1).

LATE es un término que describe una condición médica prevalente con deterioro de la memoria y el pensamiento en la edad avanzada, que a menudo culmina en el síndrome clínico de demencia . [1] En otras palabras, los síntomas de LATE son similares a los de la enfermedad de Alzheimer .  

El acrónimo LATE significa encefalopatía TDP -43 relacionada con la edad con predominio límbico . “ Límbico ” se relaciona con las áreas cerebrales afectadas en primer lugar, “relacionada con la edad” y el nombre “LATE” en sí se refieren a la aparición de la enfermedad, generalmente, en personas de 80 años o más. “ TDP-43 ” indica los depósitos aberrantes de proteínas mal plegadas (o proteinopatía ) en el cerebro que caracterizan a LATE, y “ encefalopatía ” significa enfermedad del cerebro.

En la actualidad, el LATE solo se puede diagnosticar con certeza en la autopsia. La terminología utilizada para referirse a los cambios cerebrales identificados en el LATE confirmado por autopsia es: cambio neuropatológico LATE (LATE-NC). El diagnóstico de LATE-NC en la autopsia requiere la detección de depósitos patológicos de proteína TDP-43 en el cerebro , especialmente en la amígdala y el hipocampo .

La LATE es una afección muy común: los estudios de autopsias en todo el mundo indican que está presente en los cerebros de aproximadamente un tercio de las personas mayores de 85 años. [1] [2] [3] La LATE generalmente afecta a personas mayores de 75 años (con algunas excepciones; consulte a continuación) y se vuelve cada vez más frecuente cada año en la vejez avanzada . [1] Esto contrasta con la patología de la enfermedad de Alzheimer , que tiende a estabilizarse y quizás disminuir en prevalencia entre las personas mayores de 85 años. [1] La LATE a menudo es comórbida con (es decir, ocurre en el mismo cerebro que) otros cambios patológicos que también están asociados con la demencia, como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad cerebrovascular (s). [4] [5] [6]

La LATE tiene un gran impacto en la salud pública. Estudios de correlación clínico-patológica han establecido que la presencia de LATE-NC está asociada con alteraciones en la memoria y el pensamiento. [1] En personas mayores cuyos cerebros carecen de placas amiloides y ovillos neurofibrilares de tipo enfermedad de Alzheimer , la presencia de LATE-NC en la autopsia se asocia con un deterioro cognitivo relativamente lento (en comparación con la enfermedad de Alzheimer), que afecta principalmente al dominio de la memoria . [7] Sin embargo, la mayoría de las personas (~75%) mayores de 85 años tienen alguna patología de tipo enfermedad de Alzheimer y en este escenario común el impacto de LATE-NC es muy importante. [8] Aproximadamente la mitad de las personas con patología de enfermedad de Alzheimer también tienen LATE-NC. [9] [10] [11] En estas personas, la presencia de LATE-NC se asocia con un curso más rápido de la enfermedad y con un deterioro clínico (de memoria y pensamiento) más grave que cuando solo está presente la patología de enfermedad de Alzheimer. [12] [13] [14] [7] Una combinación común de patologías cerebrales (con patología de la enfermedad de Alzheimer, patología de cuerpos de Lewy y LATE-NC en el mismo cerebro) tiende a afectar a individuos más jóvenes (a menudo <75 años de edad) y, en promedio, se asocia con un deterioro cognitivo más agresivo (más rápido). [5] [15] [12] Con o sin patología de la enfermedad de Alzheimer coexistente u otros cambios cerebrales, las personas con LATE-NC generalmente carecen de las características clínicas de la demencia frontotemporal (FTD). [16] [17]

Por razones que se desconocen actualmente, el proceso patológico de LATE-NC afecta preferentemente a las estructuras del lóbulo temporal medial del cerebro, en particular la amígdala y el hipocampo . [18] En una proporción significativa de personas con LATE-NC, hay atrofia, pérdida de células y astrogliosis en el hipocampo, diagnosticable en la autopsia (y algo menos específicamente a través de la resonancia magnética durante la vida) como esclerosis hipocampal . [19] Los cerebros con LATE-NC y esclerosis hipocampal se ven relativamente más afectados clínicamente que aquellos con LATE-NC solo. [20]

Signos y síntomas

Síntomas cognitivos

El síntoma distintivo de la LATE es una pérdida progresiva de memoria que afecta predominantemente la memoria a corto plazo y episódica. [1] Este deterioro suele ser lo suficientemente grave como para interferir con el funcionamiento diario y, por lo general, sigue siendo el principal déficit neurológico, a diferencia de otros tipos de demencia en los que los dominios cognitivos no relacionados con la memoria y los cambios de comportamiento pueden notarse antes o de manera más prominente. [1] El síndrome amnésico en la LATE tiende a empeorar gradualmente, lo que conduce a déficits de memoria significativos y discapacidad funcional con el tiempo. [21] [22] [23]   Por lo tanto, el deterioro cognitivo en la LATE, cuando la LATE-NC es la patología principal presente, suele ser relativamente lento. [24]

Combinaciones de patología cerebral y su correlación con el deterioro cognitivo a lo largo del tiempo. Cabe señalar que la combinación de AD+LATE es la más común y la más grave.

El término demencia se refiere a un síndrome clínico, más que a un proceso patológico particular; puede ser causada por muchos subtipos diferentes de enfermedades cerebrales, que a menudo se presentan en combinación entre sí. Por lo tanto, muchas enfermedades diferentes, incluida la LATE, contribuyen a la demencia. Las implicaciones del término demencia son que, en el individuo afectado, existe un deterioro cognitivo lo suficientemente grave como para afectar las actividades de la vida diaria, como alimentarse. [25] Aproximadamente la mitad de la demencia grave en la edad avanzada incluye tanto la enfermedad de Alzheimer como las patologías LATE, y estos individuos corren el riesgo de sufrir una evolución más rápida y grave de la enfermedad. [2] [26] [27]

Causas

Las causas exactas de la LATE no se conocen por completo, pero se cree que una combinación de factores, en particular factores de riesgo genéticos, contribuyen a su desarrollo. Aquí analizamos estos factores basándonos en las investigaciones y teorías actuales.

Factores de riesgo

El factor de riesgo más importante conocido para la LATE es la edad avanzada. La prevalencia de la LATE aumenta significativamente en personas mayores de 80 años [1] y el paciente promedio con LATE es diez años mayor que el paciente promedio con enfermedad de Alzheimer, lo que sugiere que los procesos biológicos relacionados con el envejecimiento, aún por identificar de manera integral (pero que incluyen fragmentos C-terminales de TMEM106B [28] [29] ), desempeñan un papel en el desarrollo de la LATE. Aunque el traumatismo cerebral (ya sea un impacto traumático único o múltiple/crónico) puede producir cambios cerebrales que son cualitativamente diferentes de la LATE-NC [30], puede haber interacciones entre el traumatismo cerebral y la LATE-NC de manera mecánica. Además, aquellos con daño cerebral por trauma u otras fuentes pueden tener peores resultados con una carga dada de LATE-NC en el cerebro. Hay indicios de una investigación más amplia sobre la demencia de que un mayor nivel educativo y la participación en actividades mentalmente estimulantes podrían retrasar la aparición de los síntomas clínicos en las enfermedades neurodegenerativas. Todavía se está investigando si esto afecta directamente el riesgo de desarrollar LATE o simplemente modifica su presentación. Aunque no se han identificado de forma definitiva los factores específicos del estilo de vida que causan directamente la LATE, los factores generales que afectan la salud cerebral parecen influir en el riesgo de que una determinada cantidad de patología se correlacione con el deterioro cognitivo. [31] Los factores del estilo de vida que influyen en la susceptibilidad a la demencia incluyen la dieta, la actividad física, la estimulación social e intelectual, la salud cardiovascular y la exposición a toxinas. Estos pueden perjudicar la cognición en relación recíproca con la reserva cognitiva . [32] La inflamación crónica en el cerebro es un factor conocido en muchas enfermedades neurodegenerativas y también puede desempeñar un papel en la LATE. Los procesos inflamatorios podrían contribuir a la patología de TDP-43 o exacerbarla. [33] Las alteraciones en la homeostasis de proteínas, que incluyen la síntesis de proteínas, la modificación postraduccional, el plegamiento, el tráfico y la degradación, probablemente estén implicadas en la promoción de la patología de TDP-43 en la LATE. [34] Un desequilibrio en estos procesos podría conducir a la acumulación de TDP-43 mal plegado, lo que contribuye a la progresión de la enfermedad. [35]

Factores genéticos

Los principales factores de riesgo conocidos para LATE-NC son genéticos : las variaciones en los genes TMEM106B , GRN , APOE , ABCC9 , KCNMB2 , TPCN1 y WWOX se han relacionado con un riesgo alterado de LATE-NC (y/o demencia por esclerosis hipocampal). [1] [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42] Estos elementos genéticos están asociados con cambios bioquímicos que afectan la estabilidad, la propensión a la agregación o el tráfico celular de TDP-43. Por ejemplo, el alelo APOE e4 que confiere un mayor riesgo de ADNC también aumenta el riesgo de LATE-NC; también es notable que los genes de riesgo de FTLD TMEM106B y GRN/ progranulina también estén implicados en el riesgo de LATE-NC.

Fisiopatología

La TDP-43 (proteína de unión al ADN de respuesta transactiva) es una proteína nuclear que participa en la regulación de la expresión génica mediante la unión a los ácidos nucleicos y su modificación. [43] Más específicamente, la TDP-43 desempeña papeles críticos en el procesamiento del ARN, incluidos el empalme, la estabilidad y el transporte. En las células sanas, la TDP-43 se encuentra predominantemente en el núcleo. En la enfermedad LATE, la proteína TDP-43 se acumula de forma anormal en el citoplasma de las neuronas y las células gliales, formando agregados patológicos. Esta mala localización celular altera las funciones nucleares normales de la TDP-43 y contribuye a la disfunción celular y la muerte neuronal. Los desencadenantes exactos de la agregación de la TDP-43 no se comprenden por completo, pero se cree que implican tanto predisposiciones genéticas como factores adquiridos. [44] En los cerebros normales y otros tejidos, la proteína TDP-43 ayuda a garantizar el funcionamiento adecuado de los genes en la célula; Por lo tanto, el TDP-43 mal plegado puede perjudicar la regulación normal de la expresión génica (por lo que en LATE-NC, hay una pérdida de función normal) y la proteína TDP-43 aberrante en LATE-NC también puede inducir ganancias tóxicas de función. [45] [46] [35]

La neuropatología LATE se clasifica en función de la extensión y la distribución de las inclusiones de TDP-43 en el cerebro. Las primeras etapas pueden implicar una patología localizada de TDP-43 en la amígdala, mientras que las etapas más avanzadas involucran el hipocampo y otras estructuras del lóbulo temporal medial. En los individuos afectados por la enfermedad más avanzada, la patología de TDP-43 es mucho más extensa. Para obtener más detalles sobre las etapas patológicas de LATE-NC, consulte “Examen patológico”, a continuación.

La LATE avanzada se asocia a menudo con esclerosis hipocampal , [47] [19] caracterizada por pérdida grave de neuronas y gliosis en el hipocampo. [48] [49] [50] [51] Esta característica contribuye significativamente a los déficits de memoria observados en la LATE. [52] La LATE a menudo coexiste con una patología de vasos sanguíneos pequeños que afecta las arteriolas cerebrales, que se denomina arteriolosclerosis. [53] La LATE es más común en casos con tauopatía comórbida , incluidas las placas y ovillos de tipo Alzheimer, la tauopatía primaria relacionada con la edad (PART) y la astrogliopatía tau relacionada con la edad. [2] [5] [6]

Diagnóstico

El diagnóstico de LATE es un desafío porque sus síntomas se superponen con los de otros tipos de demencia, especialmente la enfermedad de Alzheimer, y no existen biomarcadores moleculares específicos (a partir de noviembre de 2024) para predecir la presencia de la patología. [54] Por lo tanto, en la actualidad, la LATE se diagnostica principalmente en la autopsia, es decir, a través del examen neuropatológico. Sin embargo, la investigación en curso tiene como objetivo refinar los criterios y métodos de diagnóstico ante mortem. El enfoque actual para diagnosticar LATE en pacientes vivos implica una combinación de evaluación clínica, neuroimagen y análisis de biomarcadores, como se detalla a continuación. A partir de noviembre de 2024, se han puesto en línea recientemente nuevas rúbricas clínicas que se pueden aplicar para predecir si es probable que un paciente determinado tenga LATE-NC dada la información clínica disponible. [55]

Evaluación clínica

Es fundamental realizar una historia clínica detallada del paciente centrada en la edad de inicio y la naturaleza y la velocidad de deterioro de las funciones cognitivas, en particular la pérdida de memoria. [56] Los médicos también evalúan otros dominios cognitivos e indagan sobre cualquier cambio en el comportamiento o la personalidad que pueda indicar un impacto neurológico más amplio. Los exámenes neuropsicológicos incluyen pruebas para evaluar la memoria , la función ejecutiva , las habilidades lingüísticas y otras funciones cognitivas. Estas pruebas ayudan a diferenciar la LATE de otras enfermedades neurodegenerativas en función de la presencia de deterioros cognitivos principalmente amnésicos frente a multidominios.

Resonancia magnética de sujeto con posible diagnóstico LATE/LATE-NC comprobado mediante autopsia.

Las exploraciones por resonancia magnética se utilizan para detectar cambios estructurales en el cerebro. En la LATE, la resonancia magnética puede revelar una atrofia grave en el lóbulo temporal medial, en particular en el hipocampo y la amígdala, que son áreas clave afectadas por la patología TDP-43, y puede indicar esclerosis hipocampal. [57] [54] Recientemente también se han observado otras anomalías en la resonancia magnética asociadas con la LATE. [58]

Las tomografías por emisión de positrones (PET) se pueden utilizar para detectar patologías de amiloide y tau que son indicativas de la enfermedad de Alzheimer. La ausencia de estas señales puede respaldar el diagnóstico de LATE al descartar proteínas amiloide o tau mal plegadas significativas en el cerebro (lo que a su vez indicaría la presencia de la enfermedad de Alzheimer). [56] Las tomografías por emisión de positrones con FDG también se pueden utilizar para predecir la presencia de una enfermedad LATE-NC subyacente. [59] [60]

Los biomarcadores de daño neuronal, como la proteína tau y los neurofilamentos, se pueden medir en el líquido cefalorraquídeo y la sangre. Una falta de beta-amiloide y tau en relación con el grado de deterioro cognitivo puede sugerir LATE, si no está presente la patología típica de Alzheimer. [56] Se están realizando esfuerzos enérgicos para identificar biomarcadores específicos para la patología TDP-43. [61] Estos incluyen posibles marcadores de LCR o biomarcadores basados ​​en sangre derivados de ensayos avanzados de proteínas, que podrían indicar específicamente la presencia de TDP-43 anormal.

Examen patológico [editar]

El diagnóstico definitivo de LATE actualmente se basa en el examen post mortem, en el que se examinan los tejidos cerebrales para detectar un patrón específico de proteinopatía TDP-43. La distribución y la gravedad de las inclusiones de TDP-43, especialmente en la amígdala y el hipocampo (pero sin ninguna o modesta densidad de patología en la corteza frontal), confirman la presencia de LATE. La gravedad/extensión específica de LATE-NC sigue el esquema de estadificación básico basado en una expansión estereotípica de la patología TDP-43 en el cerebro envejecido. [1] Este patrón fue identificado originalmente por Keith Josephs y colegas, [62] y luego fue corroborado por la Dra. Julie Schneider y colegas en el Rush University Medical Center. [63]  Para el diagnóstico de rutina de LATE-NC, la patología se estadifica a lo largo de un esquema de estadificación de 0 a 3: cuando la patología TDP-43 solo se ve en la amígdala, es la etapa 1 de LATE-NC; Cuando la patología TDP-43 se encuentra en la amígdala y el hipocampo, se trata de la etapa LATE-NC 2; y, cuando la patología TDP-43 se encuentra en la amígdala, el hipocampo y el giro frontal medio, se trata de la etapa LATE-NC 3. [1] [64]

Pronóstico

El pronóstico de la LATE varía significativamente dependiendo de varios factores, entre ellos la edad de inicio, el estadio de la enfermedad en el momento del diagnóstico, la presencia y el grado de enfermedad cerebrovascular y de otras comorbilidades (en particular, si también está presente la patología de la enfermedad de Alzheimer) y factores individuales del paciente. [65] Comprender la progresión, los resultados esperados y los factores influyentes es crucial para manejar la LATE de manera eficaz y brindar el apoyo adecuado a las personas afectadas y sus familias. [56]

La LATE pura se manifiesta típicamente como un deterioro lento y progresivo de la memoria y otras funciones cognitivas, lo que la distingue de las formas de demencia que progresan más rápidamente. [65] [56] Sin embargo, la tasa de progresión puede variar ampliamente entre individuos. Las primeras etapas pueden implicar deterioros sutiles de la memoria que empeoran gradualmente. A medida que la LATE progresa, los pacientes pueden experimentar una pérdida de memoria más significativa y eventualmente presentar síntomas que afectan otros dominios cognitivos, aunque el deterioro primario generalmente permanece en la memoria. [65] La progresión a una demencia más grave es común y, como ocurre con muchas formas de demencia, las personas con LATE gradualmente requieren más ayuda con las actividades diarias, lo que lleva a una dependencia significativa de los cuidadores.

Epidemiología

La LATE es una enfermedad neurodegenerativa cada vez más reconocida y los cambios neuropatológicos de la LATE están presentes en >30% de las personas mayores de 85 años, [2] lo que la convierte en una de las enfermedades asociadas a la demencia más comunes en los ancianos. La LATE a menudo coexiste con otras patologías cerebrales comunes del envejecimiento, como la enfermedad de Alzheimer y/o el trastorno cerebrovascular. [65] El riesgo de desarrollar LATE aumenta con la edad, [66] siendo poco común en personas menores de 65 años y cada vez más común en mayores de 80. Los estudios no han demostrado diferencias consistentes entre hombres y mujeres en la prevalencia de LATE. Varias cohortes de autopsias de alta calidad que evalúan a los "más viejos" (>90 años al momento de la muerte) han encontrado que el impacto correlativo de la LATE-NC en la demencia rivaliza o supera al de la patología de Alzheimer en ese grupo de edad. [67] [68] Hay datos limitados disponibles sobre la prevalencia de LATE en diferentes grupos étnicos y raciales. Los estudios iniciales no han indicado diferencias significativas en la prevalencia según la raza o la etnia. [69] [70] [71] Sin embargo, la LATE se ha identificado en todas las poblaciones en las que se ha evaluado, en estudios realizados en todo el mundo. [2] [72] El reconocimiento y la notificación de la LATE pueden variar según la capacidad del sistema de atención sanitaria local para diagnosticar y registrar casos de demencia, en particular en entornos donde los exámenes neuropatológicos detallados son menos comunes. Comprender el verdadero impacto epidemiológico de la LATE es esencial para la planificación de la investigación, la atención sanitaria y la asignación de recursos, especialmente a medida que las poblaciones envejecen.

Historia

Las características patológicas del trastorno ahora conocido como LATE se han observado al menos desde mediados de la década de 1990, pero la atención sobre la proteína TDP-43, que es parte de su mecanismo, ha sido relativamente reciente.

El fenómeno de la demencia asociada a la esclerosis hipocampal , así como el vínculo con TDP-43, fueron descritos por primera vez por el Dr. Dennis Dickson y colegas, [73] [19] y esta entidad clínico-patológica fue confirmada posteriormente por muchos otros. [74] [75] [49] [50] [51] Sin embargo, los cambios cerebrales diagnosticables como "esclerosis hipocampal" también se observan en otras enfermedades (como la epilepsia ), y muchos cerebros LATE-NC carecen de esclerosis hipocampal completa, por lo que la esclerosis hipocampal no es una característica sensible ni específica de LATE-NC. [1] La propia proteinopatía TDP-43 (un fenómeno asociado a la enfermedad descubierto por la Dra. Manuela Neumann y sus colegas en la UPENN en el laboratorio del CNDR de los Dres. John Trojanowski/Virginia Lee [76] ) también está implicada en la degeneración lobar frontotemporal (DLFT), la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y otras enfermedades. [77] [78] [76]

No fue hasta finales de la década de 2000 y principios de la década de 2010 que los investigadores comenzaron a reconocer un patrón de patología TDP-43 que era distinto de la ELA y la DLFT en personas mayores, a menudo coexistente con la patología de la enfermedad de Alzheimer pero distinta de la misma. [79] Un hito en la historia de LATE fue la publicación de un informe de consenso en 2019 por un grupo internacional de expertos. [1] Este informe reconoció formalmente a LATE como una entidad patológica distinta, describió sus criterios neuropatológicos y proporcionó una descripción consensuada de la relevancia clínica. Por lo tanto, LATE se distinguió de otros trastornos de la memoria del envejecimiento y de otras proteinopatías TDP-43, y proporcionó una terminología universal según se requiriera para facilitar la comunicación (y generar conciencia) entre médicos e investigadores. Ha habido cierto debate y discusión en cuanto a la nomenclatura óptima para esta condición. [80] [81]

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