La proteína transmembrana 106B es una proteína codificada por el gen TMEM106B . [5] Se encuentra principalmente dentro de las neuronas y oligodendrocitos en el sistema nervioso central y su ubicación subcelular está en las membranas lisosomales . TMEM106B ayuda a facilitar funciones importantes para mantener un lisosoma saludable y, por lo tanto, ciertas mutaciones y polimorfismos pueden provocar problemas con la función lisosomal adecuada. Los lisosomas se encargan de limpiar las proteínas mal plegadas y otros desechos y, por lo tanto, desempeñan un papel importante en las enfermedades neurodegenerativas que son impulsadas por la acumulación de varias proteínas mal plegadas y agregados. Debido a su impacto en la función lisosomal, se ha investigado TMEM106B y se ha descubierto que está asociada a múltiples enfermedades neurodegenerativas. [6] [7] [8]
En los humanos, TMEM106B se encuentra en el cromosoma 7 en las posiciones 12211270 – 12243367, totalizando 32097 pares de bases. [9] El gen incluye 9 exones y puede dar lugar a dos isoformas diferentes, T185 y S185, que están formadas por los haplotipos de riesgo y protección , respectivamente. [9] [10] [11]
TMEM106B está compuesta por 274 aminoácidos y tiene un peso molecular de 31 kDa. [10] Se encuentra en la membrana de un lisosoma (proteína transmembrana) y tiene su mayor expresión en el sistema nervioso central, específicamente dentro de las neuronas y oligodendrocitos. [12] La proteína se puede dividir en tres dominios: dominio citosólico N-terminal, un dominio transmembrana y un dominio C-terminal que contiene cinco sitios de N-glicosilación en el lumen. [12] [13] El mecanismo exacto del procesamiento proteolítico para TMEM106B no se entiende completamente, pero una proteasa escinde la proteína que libera el dominio C-terminal en el lumen del lisosoma y crea un fragmento N-terminal en la membrana lisosomal, que es escindido y procesado por otras proteasas. Los mecanismos detrás de la proteólisis de TMEM106B son de interés porque se cree que son un factor que da lugar a la formación de fibrillas de TMEM106B . [11]
TMEM106B puede formar fibrillas amiloides en una variedad de enfermedades neurodegenerativas y en individuos neurológicamente sanos, que han sido caracterizadas estructuralmente por Cryo-EM . Pueden estar formadas por una única estructura en forma de varilla o un doblete de filamentos que forman una cinta retorcida, de los cuales se han identificado varios polimorfismos: 4 singletes y 2 dobletes. No ha habido una asociación clara entre ninguno de los polimorfismos y la enfermedad. La estructura de los diferentes polimorfismos está relativamente conservada en el extremo N, el núcleo, los sitios de glicosilación (N145, N151, N164 y N183) y un enlace disulfuro entre C214 y C253, la diferencia en la estructura está principalmente dentro de la región C-terminal. [11]
TMEM106B es una proteína lisosomal transmembrana que participa en varias funciones clave para el lisosoma. El lisosoma es el orgánulo que elimina los desechos y las proteínas innecesarias.
Los estudios en líneas celulares han demostrado que la sobreexpresión de TMEM106B conduce a lisosomas más grandes, lo que causa una respuesta de estrés negativo dentro de la célula y la muerte celular. [19] Se cree que el tamaño lisosomal puede depender parcialmente del pH y del tráfico exitoso, ya que los problemas en cualquiera de estas funciones conducen a la agrupación de lisosomas y la formación de grandes vacuolas hinchadas. [20]
Por lo general, los lisosomas son transportados a lo largo de un microtúbulo por una proteína motora y se ha observado que TMEM106B puede desempeñar un papel importante en este proceso. [18] En estudios de inactivación de TMEM106B se observa una agrupación inadecuada de lisosomas en el núcleo, y se ha demostrado que este fenotipo se puede rescatar reintroduciendo TMEM106B en el sistema. [19] [20] Además, se ha observado que la inactivación de TMEM106B en ratones conduce a un mayor transporte retrógrado de lisosomas, lo que provoca la formación de grandes vacuolas lisosomales en el extremo distal de las neuronas. [20] Se ha demostrado que TMEM106B interactúa con la proteína asociada a los microtúbulos 6 (MAP6), y se cree que esta interacción inhibe el transporte retrógrado de los lisosomas, lo que ayuda al tráfico apropiado de los lisosomas o la incapacidad de ser transportados a lo largo del microtúbulo por las proteínas motoras. [21]
Los lisosomas suelen tener un pH ácido de 4,5 a 5, y mantenerlo es muy importante para la capacidad de los lisosomas de realizar la degradación. [22] La ATPasa vacuolar (vATPasa) mantiene el pH ácido en los lisosomas y se ha demostrado que TMEM106B interactúa con las proteínas accesorias de la vATPasa. Cuando aumentan los niveles de TMEM106B, se observa una reducción en la actividad de la vATPasa y el lisosoma no puede mantener un entorno ácido. [19]
La demencia frontotemporal (DLFT) es la tercera enfermedad neurodegenerativa más común después de la EA y la enfermedad de Parkinson. Muchos pacientes con DLFT tienen agregados que contienen TDP-43 , una proteína de unión al ARN . [23] Un estudio realizado en 515 DLFT-GRN con casos de inclusión de TDP-43, incluidos 89 individuos portadores de mutaciones patógenas en el gen de la granulina (GRN), una causa conocida de DLFT-GRN familiar, identificó un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP), rs1990622, ubicado 6,9 kilobases aguas abajo del gen TMEM106B (cromosoma 7p21) como una señal de todo el genoma. [24] Estudios posteriores han identificado otros SNP que están asociados con un mayor riesgo de FTLD-GRN, rs1990621, rs1990620, rs1020004, rs6966915 y rs3173615. Además de un mayor riesgo de enfermedad, rs1990620 se asocia con un peor deterioro cognitivo y una reducción del tamaño del cerebro (aumento de la neurodegeneración) y rs19906221 se ha asociado con una disminución de la proporción neuronal. [23] [25]
Existen otras formas de FTLD que se definen por su patología o mutaciones genéticas primarias. Otro subconjunto de FTLD que se ha evaluado por su asociación con TMEM106B son aquellas con una mutación C90RF72 (FTLD-C9ORF72). Se descubrió que dos de los SNP identificados previamente como factores de riesgo para FTLD-GRN, rs1990622 y rs3173615, estaban asociados con FTLD-C90RF72. El alelo principal de estos SNP se identificó como un factor de riesgo, mientras que el alelo menor resultó ser protector. [23] [26]
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa que provoca la pérdida progresiva de las neuronas motoras que controlan el movimiento. Los agregados de TDP-43 y las mutaciones de C9ORF72 se han identificado como marcadores patológicos y genéticos importantes, y por lo tanto se investigó TMEM106B por su posible asociación con la ELA. [27] Sorprendentemente, no hubo asociación entre el genotipo de TMEM106B y el riesgo de enfermedad, pero se ha demostrado que el alelo menor de rs1990622 está asociado con la cognición preservada. [23]
La enfermedad de Alzheimer (EA) es el trastorno neurodegenerativo más común, caracterizado por deterioro cognitivo y demencia. Se ha descubierto que los polimorfismos TMEM106B y APOE4 interactúan y aumentan el riesgo de EA. [23] Un estudio reciente de asociación de todo el genoma ha descubierto que las variaciones genéticas en TMEM106 están asociadas con la enfermedad de Alzheimer esporádica de aparición tardía (LOAD). Estas variaciones genéticas cambian las vías de degradación de la proteína mal plegada, lo que contribuye a la acumulación de β-amiloide mal plegada y la formación de placa. [28]
La encefalopatía traumática crónica (ETC) es una tauopatía neurodegenerativa asociada a la exposición a impactos repetitivos en la cabeza. Se evaluó la asociación de TMEM106B con la ETC, ya que la neuroinflamación y la patología TDP-43 son características comunes de esta enfermedad. Se encontró que un SNP, rs3173615, específicamente el alelo menor, estaba asociado con un fenotipo protector en casos de ETC, mostrando una reducción de la tau fosforilada y una neuroinflamación disminuida, pero sin asociación con la patología TDP-43. [23]
La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda enfermedad neurodegenerativa más común que afecta principalmente al sistema motor, pero también presenta síntomas cognitivos únicos. Como TMEM106B se ha relacionado con varias enfermedades neurodegenerativas, se investigó su asociación con la EP y se descubrió que estaba asociada con el deterioro cognitivo. [23]
La progranulina (PGRN) es una glicoproteína que se ha identificado como otra proteína importante para la función lisosomal en neuronas y microglia, particularmente durante el envejecimiento y las enfermedades neurodegenerativas. [30] Como TMEM106B se ha asociado con un mayor riesgo de FTLD-GRN, se investigó su asociación con PGRN y se encontró que el alelo de riesgo estaba asociado con niveles disminuidos de PGRN. [31] Estudios realizados in vitro e in vivo, aumentando y disminuyendo los niveles de TMEM106B, encontraron que PGRN parece estar modulada indirectamente por TMEM106B al impactar las funciones lisosomales. [31]
Cruchaga et al. [32] analizaron si las variantes de TMEM106B modifican los niveles de GRN. Encontraron que el alelo de riesgo de rs1990622 se asoció con una disminución media de la edad de inicio de 13 años (P = 9,9 × 10 −7 ) y con niveles plasmáticos de GRN más bajos tanto en adultos mayores sanos (P = 4 × 10 −4 ) como en portadores de mutaciones de GRN (P = 0,0027). El análisis de la base de datos HapMap identificó un polimorfismo de un solo nucleótido no sinónimo rs3173615 (p.T185S) en desequilibrio de ligamiento perfecto con rs1990622, que puede representar la variante funcional que impulsa la asociación. En resumen, estos resultados indican que la asociación de rs1990622 con la edad de inicio explica, en parte, el amplio rango en el inicio de la enfermedad entre los portadores de mutaciones de GRN. El rs1990622 u otra variante en desequilibrio de ligamiento podría actuar de manera similar a APOE en la enfermedad de Alzheimer, aumentando el riesgo de enfermedad en la población general y modificando la AAO en los portadores de la mutación. La variación genética en TMEM106B puede influir en el riesgo de FTLD-TDP al modular los niveles secretados de GRN. [33]
Las vATPasas son bombas de protones que se encuentran en las membranas celulares y que se encargan de acidificar múltiples orgánulos, incluidos los lisosomas. Se ha demostrado que el aumento de los niveles de TMEM106B conduce a una acidificación inadecuada de los lisosomas a través de su interacción con las vATPasas. Se cree que esta interacción es causada por la unión directa de TMEM106B a la subunidad AP1 de la vATPasa. [34]
MAP6 es una proteína de microtúbulos que ayuda a estabilizarlos y proporciona orientación a las proteínas señalizadoras hacia ellos. TMEM106B se une al extremo C de MAP6, lo que ayuda a que el lisosoma llegue a los microtúbulos para su transporte. Se ha demostrado que, con un nivel elevado de TMEM106B, hay una unión excesiva a MAP6 que perjudica el transporte del lisosoma a lo largo del microtúbulo y conduce a la acumulación de vacuolas hinchadas en lugares inadecuados dentro de la célula. [34]