Sunitinib , que se comercializa bajo la marca Sutent , es un medicamento contra el cáncer . [2] Es un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor multidiana (RTK) de molécula pequeña que fue aprobado por la FDA para el tratamiento del carcinoma de células renales (RCC) y el tumor del estroma gastrointestinal (GIST) resistente al imatinib en enero de 2006. Sunitinib fue el primer fármaco contra el cáncer aprobado simultáneamente para dos indicaciones diferentes. [3]
A partir de agosto de 2021, sunitinib está disponible como medicamento genérico en los EE. UU. [4]
Al igual que el carcinoma de células renales, el tumor del estroma gastrointestinal no suele responder a la quimioterapia o la radioterapia estándar. El imatinib fue el primer fármaco contra el cáncer que demostró ser eficaz para el tumor del estroma gastrointestinal metastásico y representó un avance importante en el tratamiento de esta enfermedad rara pero desafiante. Sin embargo, aproximadamente el 20 % de los pacientes no responden al imatinib (resistencia temprana o primaria) y, entre los que sí responden inicialmente, el 50 % desarrolla resistencia secundaria al imatinib y progresión de la enfermedad en un plazo de dos años. Antes del sunitinib, los pacientes no tenían ninguna opción terapéutica una vez que se volvían resistentes al imatinib. [5]
Sunitinib ofrece a los pacientes con tumores del estroma gastrointestinal resistentes al imatinib una nueva opción de tratamiento para detener la progresión de la enfermedad y, en algunos casos, incluso revertirla. Esto se demostró en un gran ensayo clínico de fase III en el que los pacientes que no respondieron a la terapia con imatinib (debido a resistencia primaria, resistencia secundaria o intolerancia) fueron tratados de forma aleatoria y ciega con sunitinib o placebo. [5]
El estudio se desenmascaró de forma temprana, en el primer análisis intermedio, debido al claro beneficio emergente del sunitinib. En ese momento, a los pacientes que recibieron placebo se les ofreció cambiar a sunitinib. En el criterio de valoración principal de este estudio, la mediana de tiempo hasta la progresión tumoral (TTP) fue más de cuatro veces más larga con sunitinib (27 semanas) en comparación con placebo (seis semanas, P < 0,0001). Estos datos se basan en las evaluaciones de un laboratorio de radiología independiente. El beneficio del sunitinib siguió siendo estadísticamente significativo cuando se estratificó para una multitud de factores basales preespecificados. [5]
Entre los criterios de valoración secundarios , la diferencia en la supervivencia libre de progresión (SLP) fue similar a la del TTP (24 semanas frente a seis semanas, P < 0,0001). El siete por ciento de los pacientes que recibieron sunitinib tuvieron una reducción significativa del tumor (respuesta objetiva) en comparación con el 0% de los pacientes que recibieron placebo ( P = 0,006). Otro 58% de los pacientes que recibieron sunitinib tuvieron una estabilización de la enfermedad frente al 48% de los pacientes que recibieron placebo. El tiempo medio hasta la respuesta con sunitinib fue de 10,4 semanas. [5] Sunitinib redujo el riesgo relativo de progresión de la enfermedad o muerte en un 67%, y el riesgo de muerte sola en un 51%. La diferencia en el beneficio de supervivencia puede diluirse porque los pacientes que recibieron placebo pasaron a sunitinib tras la progresión de la enfermedad, y la mayoría de estos pacientes respondieron posteriormente a sunitinib. [5]
Sunitinib fue relativamente bien tolerado. Alrededor del 83% de los pacientes que recibieron sunitinib experimentaron un evento adverso relacionado con el tratamiento de cualquier gravedad, al igual que el 59% de los pacientes que recibieron placebo. Se notificaron eventos adversos graves en el 20% de los pacientes que recibieron sunitinib y el 5% de los pacientes que recibieron placebo. Los eventos adversos fueron generalmente moderados y se manejaron fácilmente mediante reducción de la dosis, interrupción de la dosis u otro tratamiento. El 9% de los pacientes que recibieron sunitinib y el 8% de los pacientes que recibieron placebo interrumpieron el tratamiento debido a un evento adverso. [5]
La fatiga es el efecto adverso más comúnmente asociado con la terapia con sunitinib. En este estudio, el 34% de los pacientes que recibieron sunitinib informaron algún grado de fatiga, en comparación con el 22% de los que recibieron placebo. La incidencia de fatiga de grado 3 (grave) fue similar entre los dos grupos, y no se informó fatiga de grado 4. [5]
Se está estudiando el sunitinib para el tratamiento del meningioma asociado con la neurofibromatosis . [6]
A partir de 2024 [actualizar], se está estudiando el sunitinib para la fibromatosis agresiva (tumores desmoides). [7]
En noviembre de 2010, Sutent obtuvo la aprobación de la Comisión Europea para el tratamiento de " tumores neuroendocrinos pancreáticos bien diferenciados, irresecables o metastásicos, con progresión de la enfermedad en adultos". [8] En mayo de 2011, la FDA de los Estados Unidos aprobó Sunitinib para el tratamiento de pacientes con "tumores cancerosos neuroendocrinos progresivos ubicados en el páncreas que no se pueden extirpar mediante cirugía o que se han diseminado a otras partes del cuerpo ( metastásicos )". [9]
Sunitinib está aprobado para el tratamiento del carcinoma de células renales metastásico. Otras opciones terapéuticas en este contexto son pazopanib (Votrient), sorafenib (Nexavar), temsirolimus (Torisel), interleucina-2 (Proleukin), everolimus (Afinitor), bevacizumab (Avastin) y aldesleucina.
El carcinoma de células renales es generalmente resistente a la quimioterapia o la radiación. Antes de las RTK, la enfermedad metastásica solo podía tratarse con las citocinas interferón alfa (IFNα) o interleucina-2. Sin embargo, estos agentes demostraron tasas bajas de eficacia (5%-20%).
En un estudio de fase III, la mediana de supervivencia libre de progresión fue significativamente más larga en el grupo de sunitinib (11 meses) que en el grupo de IFNα (cinco meses), un cociente de riesgo de 0,42. [2] [10] En los criterios de valoración secundarios, el 28% tuvo una reducción significativa del tumor con sunitinib en comparación con el 5% con IFNα. Los pacientes que recibieron sunitinib tuvieron una mejor calidad de vida que los que recibieron IFNα. Una actualización en 2008 mostró que el criterio de valoración primario de la mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) siguió siendo superior con sunitinib: 11 meses frente a 5 meses para IFNα, P < 0,000001. La tasa de respuesta objetiva también siguió siendo superior: 39-47% para sunitinib frente a 8-12% con IFNα, P < 0,000001. [11] [12]
El tratamiento con sunitinib mostró una tendencia hacia una supervivencia general ligeramente más prolongada, aunque esto no fue estadísticamente significativo.
Se encontró que la hipertensión (HTN) era un biomarcador de eficacia en pacientes con carcinoma de células renales metastásico tratados con sunitinib. [13] Los pacientes con mRCC e hipertensión inducida por sunitinib tuvieron mejores resultados que aquellos sin HTN inducida por el tratamiento (tasa de respuesta objetiva: 54,8% vs 8,7%; mediana de PFS: 12,5 meses, intervalo de confianza del 95% [IC] = 10,9 a 13,7 vs 2,5 meses, IC del 95% = 2,3 a 3,8 meses; y SG: 30,9 meses, IC del 95% = 27,9 a 33,7 vs 7,2 meses, IC del 95% = 5,6 a 10,7 meses; P < .001 para todos).
Sunitinib inhibe la señalización celular al dirigirse a múltiples receptores de tirosina quinasas (RTK).
Entre ellos se encuentran todos los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas ( PDGF-R ) y los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular ( VEGFR ), que desempeñan un papel tanto en la angiogénesis tumoral como en la proliferación de células tumorales. Por tanto, la inhibición simultánea de estos objetivos reduce la vascularización tumoral y desencadena la apoptosis de las células cancerosas , lo que da lugar a la reducción del tumor.
Sunitinib también inhibe CD117 (c-KIT), [14] el receptor de tirosina quinasa que (cuando se activa incorrectamente por mutación) impulsa la mayoría de los tumores de células del estroma gastrointestinal. [15] Se ha recomendado como terapia de segunda línea para pacientes cuyos tumores desarrollan mutaciones en c-KIT que los hacen resistentes a imatinib , o que no pueden tolerar el fármaco. [16] [17]
Además, el sunitinib se une a otros receptores. [2] Estos incluyen:
El hecho de que el sunitinib se dirija a muchos receptores diferentes provoca muchos de sus efectos secundarios, como el clásico síndrome mano-pie , estomatitis y otras toxicidades dermatológicas .
El fármaco fue descubierto en SUGEN , una empresa de biotecnología pionera en el desarrollo de inhibidores de la proteína quinasa. Fue el tercero de una serie de compuestos que incluían SU5416 y SU6668. El concepto era el de un imitador de ATP que competiría con el ATP por la unión al sitio catalítico de las tirosina quinasas receptoras . Este concepto condujo a la invención de muchos inhibidores de la tirosina quinasa de moléculas pequeñas , entre ellos Gleevec , Sutent, Tarceva y muchos otros. [ cita requerida ]
Los eventos adversos de sunitinib se consideran algo manejables y la incidencia de eventos adversos graves es baja. [5] [10]
Los efectos adversos más comunes asociados con la terapia con sunitinib son fatiga, diarrea, náuseas, anorexia, hipertensión, coloración amarillenta de la piel, reacción cutánea en manos y pies y estomatitis. [18] En el estudio GIST de fase III controlado con placebo, los efectos adversos que ocurrieron con mayor frecuencia con sunitinib que con placebo incluyeron diarrea, anorexia, coloración amarillenta de la piel, mucositis/estomatitis, astenia, alteración del gusto y estreñimiento. [2] [5]
Los eventos adversos graves (grado 3 o 4) ocurren en ≤10% de los pacientes e incluyen hipertensión, fatiga, astenia, diarrea y eritema acral inducido por quimioterapia . Las anomalías de laboratorio asociadas con la terapia con sunitinib incluyen lipasa, amilasa, neutrófilos, linfocitos y plaquetas. El hipotiroidismo y la eritrocitosis reversible también se han asociado con sunitinib. [2] [19]
Un estudio realizado en el MD Anderson Cancer Center comparó los resultados de pacientes con cáncer de células renales metastásico que recibieron sunitinib según el esquema estándar (50 mg/4 semanas de tratamiento, 2 semanas de descanso) con los de aquellos que recibieron sunitinib con descansos más frecuentes y cortos del fármaco (esquema alternativo). Se observó que la supervivencia general, la supervivencia libre de progresión y la adherencia al fármaco fueron significativamente mayores en los pacientes que recibieron sunitinib según el esquema alternativo. Los pacientes también tuvieron una mejor tolerancia y una menor gravedad de los eventos adversos que con frecuencia conducen a la interrupción del tratamiento de los pacientes con cáncer de células renales metastásico. [20]
La epigalocatequina-3-galato , un componente principal del té verde, puede reducir la biodisponibilidad de sunitinib cuando se toman juntos. [21]
Sunitinib es comercializado por Pfizer como Sutent, y estuvo sujeto a patentes y exclusividad de mercado como nueva entidad química hasta el 15 de febrero de 2021. [22] [23] Sutent ha sido citado en noticias financieras como una posible fuente de ingresos para reemplazar las regalías perdidas de Lipitor luego de la expiración de la patente de este último medicamento en noviembre de 2011. [24] [25] Sutent es uno de los medicamentos más caros que se comercializan ampliamente. [ cita requerida ] Los médicos y los editoriales han criticado el alto costo de un medicamento que no cura el cáncer, sino que solo prolonga la vida.
En los EE. UU., muchas compañías de seguros [ ¿cuáles? ] se han negado a pagar la totalidad o parte de los costos de Sutent. Debido a que es una terapia oral, el copago asociado con esta terapia puede ser muy sustancial. Si el seguro secundario de un paciente no lo cubre, la carga de costos para el paciente puede ser extrema. Un desafío particular es la brecha de cobertura de la Parte D de Medicare . Los pacientes tienen que gastar miles de dólares de su bolsillo durante la brecha en la cobertura. Si esto se hace al final de un año calendario, se debe pagar nuevamente a principios del año calendario siguiente, lo que puede resultar una carga financiera.
En el Reino Unido, NICE se negó (a finales de 2008) a recomendar sunitinib para el cáncer renal en etapa avanzada (cáncer de riñón) debido al alto costo por AVAC , estimado por NICE en £72.000/AVAC y por Pfizer en £29.000/AVAC. [26] [27] Esto fue revocado en febrero de 2009 después de los cambios de precios y las respuestas del público. [28] Por lo tanto, sunitinib se recomienda como una opción de tratamiento de primera línea para personas con carcinoma de células renales avanzado y/o metastásico que son aptas para inmunoterapia y tienen un estado funcional ECOG de 0 o 1 (es decir, completamente ambulatorias). [29]
Sunitinib está disponible en Australia y está subvencionado por el Programa de Beneficios Farmacéuticos para el Carcinoma de Células Renales (CCR) en Estadio IV. El costo para el paciente que cumple con los criterios clínicos del CCR en Estadio IV es de 35,40 dólares australianos por 28 cápsulas, independientemente de la dosis. El precio de venta al público del sunitinib varía entre 1.834,30 y 6.897,54 dólares australianos, según la dosis (12,5 mg a 50 mg). [30]
Actualmente se está evaluando la eficacia de sunitinib en una amplia gama de tumores sólidos, incluidos los cánceres de mama, pulmón, tiroides y colorrectal. Los primeros estudios han demostrado la eficacia de un solo agente en varias áreas diferentes. Sunitinib bloquea las actividades de las tirosina quinasas KIT , PDGFR , VEGFR2 y otras tirosina quinasas involucradas en el desarrollo de tumores.
Sunitinib se utilizó para tratar la leucemia de un investigador de la Universidad de Washington en St. Louis que desarrolló la enfermedad. Su equipo utilizó la secuenciación genética y notó que el gen FLT3 era hiperactivo en sus células leucémicas y utilizó sunitinib como tratamiento. [35]
Entre abril de 2009 y mayo de 2011, Pfizer informó que los ensayos en etapa avanzada no tuvieron éxito en cáncer de mama, cáncer colorrectal metastásico, cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado y cáncer de próstata resistente a la castración. [36]
