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Superóxido dismutasa

La superóxido dismutasa ( SOD , EC 1.15.1.1) es una enzima que cataliza alternativamente la dismutación (o partición) de la enzima superóxido ( O−
2) radical aniónico en oxígeno molecular normal (O 2 ) y peróxido de hidrógeno ( H
2Oh
2). El superóxido se produce como un subproducto del metabolismo del oxígeno y, si no se regula, causa muchos tipos de daño celular. [2] El peróxido de hidrógeno también es dañino y es degradado por otras enzimas como la catalasa . Por lo tanto, la SOD es una defensa antioxidante importante en casi todas las células vivas expuestas al oxígeno. Una excepción es Lactobacillus plantarum y lactobacilos relacionados , que utilizan manganeso intracelular para prevenir el daño del O reactivo.−
2. [3] [4]

Reacción química

Las SOD catalizan la desproporción del superóxido:

2 horas+
+ 2O−
2→ O
2+ H
2Oh
2

De esta manera, oh−
2se convierte en dos especies menos dañinas.

La forma general, aplicable a todas las diferentes formas coordinadas con metales de SOD, se puede escribir de la siguiente manera:

Las reacciones por las cuales la dismutación del superóxido para Cu,Zn SOD es catalizada por SOD se pueden escribir de la siguiente manera:

donde M = Cu (n=1); Mn (n=2); Fe (n=2); Ni (n=2) sólo en procariotas.

En una serie de tales reacciones, el estado de oxidación y la carga del catión metálico oscilan entre n y n+1: +1 y +2 para Cu, o +2 y +3 para los demás metales.

Tipos

General

Irwin Fridovich y Joe McCord de la Universidad de Duke descubrieron la actividad enzimática de la superóxido dismutasa en 1968. [5] Anteriormente, las SOD se conocían como un grupo de metaloproteínas con una función desconocida; por ejemplo, la CuZnSOD se conocía como eritrocupreína (o hemocupreína, o citocupreína) o como el fármaco antiinflamatorio veterinario "Orgoteína". [6] Asimismo, Brewer (1967) identificó una proteína que más tarde se conocería como superóxido dismutasa como una indofenol oxidasa mediante el análisis de proteínas de geles de almidón utilizando la técnica de fenazina-tetrazolio. [7]

Hay tres familias principales de superóxido dismutasa, dependiendo del pliegue de la proteína y del cofactor metálico : el tipo Cu/Zn (que se une tanto al cobre como al zinc ), los tipos Fe y Mn (que se unen al hierro o al manganeso ) y el tipo Ni (que se une al níquel ).

En plantas superiores, las isoenzimas SOD se han localizado en diferentes compartimentos celulares. Mn-SOD está presente en mitocondrias y peroxisomas . Fe-SOD se ha encontrado principalmente en cloroplastos pero también se ha detectado en peroxisomas, y CuZn-SOD se ha localizado en citosol , cloroplastos, peroxisomas y apoplastos . [16] [17]

Humano

Existen tres formas de superóxido dismutasa presentes en los seres humanos, en todos los demás mamíferos y en la mayoría de los cordados . La SOD1 se encuentra en el citoplasma , la SOD2 en las mitocondrias y la SOD3 es extracelular . La primera es un dímero (consta de dos unidades), mientras que las otras son tetrámeros (cuatro subunidades). La SOD1 y la SOD3 contienen cobre y zinc, mientras que la SOD2, la enzima mitocondrial, tiene manganeso en su centro reactivo. Los genes se encuentran en los cromosomas 21, 6 y 4, respectivamente (21q22.1, 6q25.3 y 4p15.3-p15.1).

Plantas

En las plantas superiores , las enzimas superóxido dismutasa (SOD) actúan como antioxidantes y protegen los componentes celulares de la oxidación por especies reactivas de oxígeno (ROS). [20] Las ROS pueden formarse como resultado de la sequía, lesiones, herbicidas y pesticidas, ozono, actividad metabólica de la planta, deficiencias de nutrientes, fotoinhibición, temperatura por encima y por debajo del suelo, metales tóxicos y rayos UV o gamma. [21] [22] Para ser más específicos, el O 2 molecular se reduce a O−
2(un ROS llamado superóxido) cuando absorbe un electrón excitado liberado de compuestos de la cadena de transporte de electrones. Se sabe que el superóxido desnaturaliza enzimas, oxida lípidos y fragmenta el ADN. [21] Las SOD catalizan la producción de O 2 e H
2Oh
2del superóxido ( O−
2), lo que da como resultado reactivos menos dañinos.

Al aclimatarse a niveles mayores de estrés oxidativo, las concentraciones de SOD generalmente aumentan con el grado de las condiciones de estrés. La compartimentación de diferentes formas de SOD en toda la planta hace que contrarresten el estrés de manera muy efectiva. Existen tres clases bien conocidas y estudiadas de coenzimas metálicas SOD que existen en las plantas. Primero, las SOD de Fe constan de dos especies, un homodímero (que contiene 1-2 g de Fe) y un tetrámero (que contiene 2-4 g de Fe). Se cree que son las metaloenzimas SOD más antiguas y se encuentran tanto en procariotas como en eucariotas. Las SOD de Fe se localizan más abundantemente dentro de los cloroplastos de las plantas, donde son autóctonas. En segundo lugar, las SOD de Mn constan de una especie de homodímero y homotetrámero, cada una de las cuales contiene un solo átomo de Mn (III) por subunidad. Se encuentran predominantemente en mitocondrias y peroxisomas. En tercer lugar, las SOD de Cu-Zn tienen propiedades eléctricas muy diferentes de las de las otras dos clases. Estas se concentran en el cloroplasto , el citosol y, en algunos casos, el espacio extracelular. Nótese que las SOD de Cu-Zn brindan menos protección que las SOD de Fe cuando se localizan en el cloroplasto. [20] [21] [22]

Bacteria

Los glóbulos blancos humanos utilizan enzimas como la NADPH oxidasa para generar superóxido y otras especies reactivas de oxígeno para matar bacterias. Durante la infección, algunas bacterias (p. ej., Burkholderia pseudomallei ) producen superóxido dismutasa para protegerse de la muerte. [23]

Bioquímica

La SOD supera las reacciones dañinas del superóxido, protegiendo así a la célula de la toxicidad del superóxido. La reacción del superóxido con radicales no radicales está prohibida por el espín . En los sistemas biológicos, esto significa que sus principales reacciones son consigo mismo (dismutación) o con otro radical biológico como el óxido nítrico (NO) o con un metal de la serie de transición. El radical anión superóxido ( O−
2) se dismuta espontáneamente en O 2 y peróxido de hidrógeno ( H
2Oh
2) con bastante rapidez (~10 5 M −1 s −1 a pH 7). [ cita requerida ] La SOD es necesaria porque el superóxido reacciona con objetivos celulares sensibles y críticos. Por ejemplo, reacciona con el radical NO y produce peroxinitrito tóxico .

Debido a que la reacción de dismutación no catalizada para el superóxido requiere que dos moléculas de superóxido reaccionen entre sí, la tasa de dismutación es de segundo orden con respecto a la concentración inicial de superóxido. Por lo tanto, la vida media del superóxido, aunque muy corta en concentraciones altas (por ejemplo, 0,05 segundos a 0,1 mM), es en realidad bastante larga en concentraciones bajas (por ejemplo, 14 horas a 0,1 nM). En contraste, la reacción del superóxido con SOD es de primer orden con respecto a la concentración de superóxido. Además, la superóxido dismutasa tiene la mayor k cat / K M (una aproximación de la eficiencia catalítica) de cualquier enzima conocida (~7 x 10 9 M −1 s −1 ), [24] esta reacción está limitada solo por la frecuencia de colisión entre ella misma y el superóxido. Es decir, la tasa de reacción está "limitada por difusión".

La alta eficiencia de la superóxido dismutasa parece necesaria: incluso en las concentraciones subnanomolares alcanzadas por las altas concentraciones de SOD dentro de las células, el superóxido inactiva la enzima del ciclo del ácido cítrico aconitasa , puede envenenar el metabolismo energético y libera hierro potencialmente tóxico. La aconitasa es una de varias (des)hidratasas que contienen hierro y azufre en las vías metabólicas que se ha demostrado que son inactivadas por el superóxido. [25]

Estabilidad y mecanismo de plegado.

La SOD1 es una proteína extremadamente estable. En la forma holo (con enlaces de cobre y zinc), el punto de fusión es > 90 °C. En la forma apo (sin enlaces de cobre ni zinc), el punto de fusión es de ~60 °C. [26] Mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC), la SOD1 holo se despliega mediante un mecanismo de dos estados: de dímero a dos monómeros desplegados. [26] En experimentos de desnaturalización química , la SOD1 holo se despliega mediante un mecanismo de tres estados con la observación de un intermediario monomérico plegado. [27]

Fisiología

El superóxido es una de las principales especies reactivas de oxígeno en la célula. Como consecuencia, la SOD cumple una función antioxidante clave. La importancia fisiológica de las SOD se ilustra por las patologías graves evidentes en ratones modificados genéticamente para carecer de estas enzimas. Los ratones que carecen de SOD2 mueren varios días después del nacimiento, en medio de un estrés oxidativo masivo . [28] Los ratones que carecen de SOD1 desarrollan una amplia gama de patologías, incluido el carcinoma hepatocelular, [29] una aceleración de la pérdida de masa muscular relacionada con la edad, [30] una incidencia más temprana de cataratas y una esperanza de vida reducida. Los ratones que carecen de SOD3 no muestran ningún defecto obvio y exhiben una esperanza de vida normal, aunque son más sensibles a las lesiones hiperóxicas. [31] Los ratones knock out de cualquier enzima SOD son más sensibles a los efectos letales de los compuestos que generan superóxido, como el paraquat y el diquat ( herbicidas ).

Las moscas que carecen de SOD1 tienen una esperanza de vida drásticamente más corta, mientras que las moscas que carecen de SOD2 mueren antes de nacer. La disminución de SOD1 y SOD2 en el sistema nervioso y los músculos de las moscas se asocia con una menor esperanza de vida. [32] La acumulación de ROS neuronales y musculares parece contribuir a los deterioros asociados con la edad. Cuando se induce la sobreexpresión de SOD2 mitocondrial, la esperanza de vida de las moscas adultas se prolonga. [33]

Entre las hormigas negras de jardín ( Lasius niger ), la esperanza de vida de las reinas es un orden de magnitud mayor que la de las obreras a pesar de que no existe una diferencia sistemática en la secuencia de nucleótidos entre ellas. [34] Se descubrió que el gen SOD3 era el que se expresaba de manera más diferencial en los cerebros de las reinas y las obreras. Este hallazgo plantea la posibilidad de un papel importante de la función antioxidante en la modulación de la esperanza de vida. [34]

La supresión de la SOD en el gusano C. elegans no causa grandes alteraciones fisiológicas. Sin embargo, la vida útil de C. elegans puede prolongarse mediante miméticos de superóxido/ catalasa , lo que sugiere que el estrés oxidativo es un determinante principal de la tasa de envejecimiento . [35]

Las mutaciones knockout o nulas en SOD1 son altamente perjudiciales para el crecimiento aeróbico en la levadura en ciernes Saccharomyces cerevisiae y resultan en una reducción drástica en la esperanza de vida post-diaúxica. En S. cerevisiae de tipo salvaje , las tasas de daño del ADN aumentaron 3 veces con la edad, pero más de 5 veces en mutantes eliminados para los genes SOD1 o SOD2 . [36] Los niveles de especies reactivas de oxígeno aumentan con la edad en estas cepas mutantes y muestran un patrón similar al patrón de aumento del daño del ADN con la edad. Por lo tanto, parece que la superóxido dismutasa juega un papel sustancial en la preservación de la integridad del genoma durante el envejecimiento en S. cerevisiae . Las mutaciones knockout o nulas de SOD2 causan inhibición del crecimiento en fuentes de carbono respiratorio además de una disminución de la esperanza de vida post-diaúxica.

En la levadura de fisión Schizosaccharomyces pombe , la deficiencia de la superóxido dismutasa mitocondrial SOD2 acelera el envejecimiento cronológico. [37]

Se han generado varios mutantes procariotas sin SOD, entre ellos E. coli . La pérdida de CuZnSOD periplásmica provoca una pérdida de virulencia y podría ser un objetivo atractivo para nuevos antibióticos.

Papel en la enfermedad

Las mutaciones en la primera enzima SOD ( SOD1 ) pueden causar esclerosis lateral amiotrófica familiar (ELA, una forma de enfermedad de la neurona motora ). [38] [39] [40] [41] La mutación más común en los EE. UU. es A4V , mientras que la más estudiada es G93A . La inactivación de SOD1 causa carcinoma hepatocelular . [29] La actividad disminuida de SOD3 se ha relacionado con enfermedades pulmonares como el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). [42] [43] [44] La superóxido dismutasa no se expresa en las células de la cresta neural en el feto en desarrollo . Por lo tanto, los altos niveles de radicales libres pueden causarles daño e inducir anomalías disráficas (defectos del tubo neural). [ cita requerida ]

Las mutaciones en SOD1 pueden causar ELA familiar (varias evidencias también muestran que la SOD1 de tipo salvaje, en condiciones de estrés celular, está implicada en una fracción significativa de casos de ELA esporádica, que representan el 90% de los pacientes con ELA), [45] por un mecanismo que actualmente no se entiende, pero no debido a la pérdida de actividad enzimática o una disminución en la estabilidad conformacional de la proteína SOD1. La sobreexpresión de SOD1 se ha relacionado con los trastornos neuronales observados en el síndrome de Down . [46] En pacientes con talasemia, la SOD aumentará como una forma de mecanismo de compensación. Sin embargo, en la etapa crónica, la SOD no parece ser suficiente y tiende a disminuir debido a la destrucción de proteínas de la reacción masiva de oxidante-antioxidante. [47]

En ratones, la superóxido dismutasa extracelular (SOD3, ecSOD) contribuye al desarrollo de la hipertensión . [48] [49] La inactivación de SOD2 en ratones causa letalidad perinatal. [28]

Usos médicos

Se ha sugerido la administración suplementaria de superóxido dimutasa como tratamiento para prevenir la displasia broncopulmonar en bebés que nacen prematuramente , sin embargo la eficacia de su tratamiento no está clara. [50]

Investigación

La SOD se ha utilizado en el tratamiento experimental de la inflamación crónica en enfermedades inflamatorias del intestino . [51] [52] La SOD puede mejorar la nefrotoxicidad inducida por cisplatino (estudios con roedores). [53] Como "orgoteína" u "ontosina", una SOD hepática bovina purificada farmacológicamente activa, también es eficaz en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del tracto urinario en el hombre. [54] Durante un tiempo, la SOD hepática bovina incluso tuvo aprobación regulatoria en varios países europeos para tal uso. Esto se vio interrumpido por las preocupaciones sobre la enfermedad priónica . [ cita requerida ]

Un agente mimético de SOD , TEMPOL , se encuentra actualmente en ensayos clínicos para radioprotección y para prevenir la dermatitis inducida por radiación . [55] TEMPOL y nitróxidos miméticos de SOD similares exhiben una multiplicidad de acciones en enfermedades que involucran estrés oxidativo. [56]

La síntesis de enzimas como la superóxido dismutasa, L-ascorbato oxidasa y la ADN polimerasa Delta 1 se inicia en las plantas con la activación de genes asociados a condiciones de estrés para las plantas. [57] Las condiciones de estrés más comunes pueden ser las lesiones, la sequía o la salinidad del suelo . Limitar este proceso iniciado por las condiciones de fuerte salinidad del suelo se puede lograr administrando glutamina exógena a las plantas. La disminución en el nivel de expresión de los genes responsables de la síntesis de superóxido dismutasa aumenta con el aumento de la concentración de glutamina. [57]

Usos cosméticos

La SOD puede reducir el daño de los radicales libres en la piel, por ejemplo, para reducir la fibrosis después de la radioterapia para el cáncer de mama. Sin embargo, los estudios de este tipo deben considerarse tentativos, ya que no hubo controles adecuados en el estudio, incluida la falta de aleatorización, doble ciego o placebo. [58] Se sabe que la superóxido dismutasa revierte la fibrosis , posiblemente a través de la desdiferenciación de los miofibroblastos de nuevo a fibroblastos . [59] [ se necesita más explicación ]

Fuentes comerciales

La SOD se obtiene comercialmente del fitoplancton marino , hígado bovino, rábano picante , melón y ciertas bacterias. Con fines terapéuticos, la SOD suele inyectarse localmente. No hay evidencia de que la ingestión de SOD sin protección o alimentos ricos en SOD pueda tener efectos fisiológicos, ya que toda la SOD ingerida se descompone en aminoácidos antes de ser absorbida . Sin embargo, la ingestión de SOD unida a proteínas de trigo podría mejorar su actividad terapéutica, al menos en teoría. [60]

Véase también

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