Eculizumab , vendido bajo la marca Soliris entre otras, es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante utilizado para tratar la hemoglobinuria paroxística nocturna , el síndrome hemolítico urémico atípico , la miastenia grave generalizada y la neuromielitis óptica . [8] [9] En personas con hemoglobinuria paroxística nocturna, reduce tanto la destrucción de glóbulos rojos como la necesidad de transfusión de sangre , pero no parece afectar el riesgo de muerte. [11] Eculizumab fue el primer medicamento aprobado para cada uno de sus usos, y su aprobación se otorgó en base a pequeños ensayos. [12] [13] [14] [15] Se administra por infusión intravenosa . [8] Es un anticuerpo monoclonal humanizado que funciona como un inhibidor terminal del complemento . [13] Se une a la proteína C5 del complemento e inhibe la activación del sistema del complemento, una parte del sistema inmunológico del cuerpo. [16] Esta unión evita la descomposición de los glóbulos rojos en el torrente sanguíneo (hemólisis intravascular) en personas con hemoglobinuria paroxística nocturna y síndrome hemolítico urémico atípico. [16]
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en personas con hemoglobinuria paroxística nocturna incluyen dolor de cabeza, nasofaringitis (resfriado común), dolor de espalda y náuseas [16] Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en personas con síndrome hemolítico urémico atípico incluyen dolor de cabeza, diarrea, hipertensión, infección de las vías respiratorias superiores, dolor abdominal, vómitos, nasofaringitis, anemia, tos, hinchazón de las piernas o las manos, náuseas, infecciones del tracto urinario y fiebre [16]
Eculizumab (Soliris) es desarrollado , fabricado y comercializado por Alexion Pharmaceuticals . [17] : 6
El eculizumab está indicado para el tratamiento de personas con hemoglobinuria paroxística nocturna para reducir la hemólisis; y el tratamiento de personas con síndrome hemolítico urémico atípico para inhibir la microangiopatía trombótica mediada por el complemento. [16]
Eculizumab se utiliza para tratar el síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa) y la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN). [8] [7] [15] Para las personas con hemoglobinuria paroxística nocturna, mejora la calidad de vida y disminuye la necesidad de transfusiones de sangre, pero no parece afectar el riesgo de muerte. [11] No parece cambiar el riesgo de coágulos sanguíneos, síndrome mielodisplásico , leucemia mielógena aguda o anemia aplásica . [11] Eculizumab también se utiliza para tratar el trastorno del espectro de la neuromielitis óptica en adultos que son positivos para anticuerpos anti-acuaporina-4 (AQP4). [12]
El eculizumab lleva una advertencia en recuadro sobre el riesgo de infecciones meningocócicas causadas por Neisseria meningitidis . [8] [7] [16]
El eculizumab inhibe la activación del complemento terminal y, por lo tanto, hace que las personas sean vulnerables a la infección con organismos encapsulados. Se han producido infecciones meningocócicas potencialmente mortales y mortales en personas que recibieron eculizumab. [8] Las personas que reciben eculizumab tienen hasta 2000 veces más riesgo de desarrollar enfermedad meningocócica invasiva . [18] Debido al mayor riesgo de infecciones meningocócicas , se recomienda la vacunación meningocócica al menos 2 semanas antes de recibir eculizumab, a menos que los riesgos de retrasar la terapia con eculizumab superen el riesgo de desarrollar una infección meningocócica, en cuyo caso la vacuna meningocócica debe administrarse lo antes posible. [8] Se recomiendan tanto una vacuna meningocócica conjugada del serogrupo A, C, W, Y como una vacuna meningocócica del serogrupo B para las personas que reciben eculizumab. [19] Recibir las vacunas recomendadas puede no prevenir todas las infecciones meningocócicas, especialmente la meningiditis por N. no agrupable. [20] En 2017, quedó claro que el eculizumab ha causado enfermedad meningocócica invasiva a pesar de la vacunación, porque interfiere con la capacidad de los anticuerpos antimeningocócicos para proteger contra la enfermedad invasiva. [20]
Las etiquetas de los medicamentos también contienen advertencias sobre anemia grave que surge de la destrucción de glóbulos rojos , así como casos graves de formación de coágulos sanguíneos en vasos sanguíneos pequeños . [8] [7]
Los dolores de cabeza son efectos adversos muy frecuentes y se presentan en más del 10% de las personas que toman el medicamento. [7]
Los efectos adversos comunes (que ocurren entre el 1% y el 10% de las personas que toman el medicamento) incluyen infecciones (neumonía, infección del tracto respiratorio superior, resfriados e infección del tracto urinario), pérdida de glóbulos blancos , pérdida de glóbulos rojos , reacción anafiláctica , reacción de hipersensibilidad , pérdida de apetito, cambios de humor como depresión y ansiedad, sensación de hormigueo o entumecimiento, visión borrosa, vértigo, zumbido en los oídos, palpitaciones del corazón , presión arterial alta, presión arterial baja, daño vascular, peritonitis , estreñimiento, malestar estomacal, vientre hinchado, picazón en la piel, aumento de la sudoración, manchas de pequeñas hemorragias debajo de la piel y enrojecimiento de la piel , urticaria , espasmos musculares, dolor de huesos, dolor de espalda, dolor de cuello, articulaciones hinchadas, daño renal, dolor al orinar, erecciones espontáneas, edema general , dolor en el pecho, debilidad, dolor en el lugar de la infusión y transaminasas elevadas . [7]
El eculizumab se une específicamente al componente terminal del complemento 5 , o C5, que actúa en una etapa tardía de la cascada del complemento. [7] Cuando se activa, el C5 participa en la activación de las células huésped, atrayendo así a las células inmunitarias proinflamatorias, al mismo tiempo que destruye las células al desencadenar la formación de poros. Al inhibir la cascada del complemento en este punto, las funciones normales de prevención de enfermedades del sistema del complemento proximal se conservan en gran medida, mientras que las propiedades del C5 que promueven la inflamación y la destrucción celular se ven impedidas. [21]
El eculizumab inhibe la escisión de C5 por la C5 convertasa en C5a , una potente anafilatoxina con propiedades protrombóticas y proinflamatorias, y C5b, que luego forma el complejo terminal del complemento C5b-9 que también tiene efectos protrombóticos y proinflamatorios. Tanto C5a como C5b-9 causan los eventos mediados por el complemento que son característicos de la hemoglobinuria paroxística nocturna y el síndrome hemolítico urémico atípico. [21]
Se cree que el metabolismo del eculizumab se produce a través de enzimas lisosomales que escinden el anticuerpo para generar pequeños péptidos y aminoácidos. El volumen de distribución del eculizumab en humanos se aproxima al del plasma . [14]
Eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante contra la proteína del complemento C5. [13] Es una inmunoglobulina G-kappa (IgGκ) que consta de regiones constantes humanas y regiones determinantes de complementariedad murinas injertadas en regiones variables de cadena pesada y ligera de estructura humana. El compuesto contiene dos cadenas pesadas de 448 aminoácidos y dos cadenas ligeras de 214 aminoácidos, y tiene un peso molecular de aproximadamente 148 kilodaltons (kDa). [14]
El eculizumab fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en marzo de 2007, para el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna. [14] El eculizumab tiene derechos de exclusividad hasta 2017, lo que lo protege de la competencia hasta 2017. [17] : 6 Cuando la FDA lo aprobó en septiembre de 2011, para el tratamiento del síndrome hemolítico urémico atípico, lo designó como medicamento huérfano . [22] La aprobación de la FDA en 2011 se basó en dos pequeños ensayos prospectivos de 17 personas y 20 personas. [15] [8] [23]
La Agencia Europea de Medicamentos lo aprobó para el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna en junio de 2007, [7] y en noviembre de 2011, para el tratamiento del síndrome hemolítico urémico atípico. [24] Health Canada lo aprobó en 2009, para tratar la hemoglobinuria paroxística nocturna y en 2013, como el único fármaco para tratar el síndrome hemolítico urémico atípico. [25]
La FDA aprobó el eculizumab para el tratamiento de adultos con trastorno del espectro de la neuromielitis óptica que son positivos para anticuerpos anti-acuaporina-4 (AQP4) en 2019, según los resultados del ensayo PREVENT. [12]
Un estudio de 2014 mostró que Eculizumab puede brindar beneficios sustanciales a las personas con hemoglobinuria paroxística nocturna en términos de expectativa de vida y calidad de vida, pero a un alto costo incremental. [26]
En 2010, Alexion fijó el precio de Soliris como el fármaco más caro del mundo, [27] aproximadamente 409.500 dólares estadounidenses al año en los Estados Unidos (2010), [27] 430.000 euros al año para el tratamiento continuo en el Reino Unido, [28] [29] y 500.000 dólares al año en Canadá (2014). [30] En 2021, Soliris generó 1.874 millones de dólares estadounidenses en ventas. [31] [32]
En abril y mayo de 2013, surgió una controversia en Bélgica cuando los medios de comunicación revelaron que el gobierno se había negado a pagar el tratamiento de un niño de siete años porque Soliris era demasiado caro. El medicamento del niño costaba 9.000 euros cada dos semanas. [33] Según se informa, una agencia de relaciones públicas que trabajaba para Alexion había estado buscando esa historia y ayudó a los padres del niño a comunicarla a la prensa para presionar a los gobiernos para que reembolsaran el coste del medicamento. [34] [35] [36] Varios políticos afirmaron que la empresa estaba intentando "chantajear" al gobierno, acusaciones que Alexion negó. [37] El 7 de mayo de 2013, se había llegado a un acuerdo para que el gobierno reembolsara el coste del medicamento a partir de julio de 2013. [38] [39]
En diciembre de 2013, el comprador farmacéutico del gobierno de Nueva Zelanda, Pharmac, rechazó una propuesta para subsidiar el medicamento después de que Alexion se negara a ceder en un precio de NZ$670.000 (US$590.000) por persona por año y el análisis económico de Pharmac determinara que el precio tendría que reducirse a la mitad antes de que el medicamento fuera lo suficientemente rentable como para subsidiarlo. [40] La decisión de Pharmac molestó a muchas personas con hemoglobinuria paroxística nocturna en Nueva Zelanda, [41] aunque Pharmac no ha descartado revisar la decisión en una fecha posterior, en caso de que el medicamento se ponga a disposición a un precio más bajo. [40]
En diciembre de 2014, el gobierno provincial de Ontario, Canadá , negoció con el fabricante el precio del único fármaco aprobado por Health Canada para tratar el síndrome hemolítico urémico atípico. Las personas pueden solicitarlo por "razones compasivas" "caso por caso, por ejemplo, personas que han sido hospitalizadas de urgencia debido a una complicación inmediata que amenaza la vida, una extremidad o un órgano". En ese momento ya estaba "financiado por el gobierno de Ontario para el tratamiento de otra enfermedad rara, la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), a través de un acuerdo de compra en masa alcanzado por los primeros ministros provinciales en 2011". [30]
En febrero de 2015, el regulador de precios de medicamentos de Canadá tomó la inusual medida de convocar una audiencia sobre Soliris, acusando a Alexion de exceder el límite de precio permitido bajo la "Comparación de precios internacionales más alta" (HIPC). [42] En junio de 2015, la Junta de Revisión de Precios de Medicamentos Patentados (PMPRB) bajo la Ley de Patentes de Canadá , celebró una audiencia preliminar en Ottawa, Ontario para examinar las acusaciones. John Haslam, presidente y gerente general de Alexion Canada con sede en Vaughan, Ontario, fue nombrado como uno de los demandados. [43] Alexion cobra a Canadá $700,000 por persona por año, más que en cualquier otro lugar del mundo. [44] Alexion niega la acusación. En Canadá, "los planes de medicamentos provinciales ya han negociado descuentos secretos en Soliris para muchos de los pacientes que cubren". [42]
En 2015, si bien el eculizumab utilizado para la hemoglobinuria paroxística nocturna se asoció con 1,13 años de vida adicionales y 2,45 años de calidad de vida AVAC, hubo un alto costo incremental (5,24 millones de dólares canadienses) y un costo de oportunidad sustancial . Un estudio canadiense de 2014 calculó el costo por año de vida ganado con el tratamiento en 4,62 millones de dólares canadienses (4.571.564 dólares estadounidenses) y el costo por año de vida ajustado por calidad en 2,13 millones de dólares canadienses (2.112.398 dólares estadounidenses). "El costo incremental por año de vida y por AVAC ganado es de 4,62 millones de dólares canadienses y 2,13 millones de dólares canadienses, respectivamente. Con base en los umbrales establecidos, el costo de oportunidad de financiar el eculizumab es de 102,3 AVAC descontados por paciente financiado". [45]
En 2015, los analistas de la industria y los investigadores académicos coincidieron en que el alto precio de los medicamentos huérfanos, como el eculizumab, no estaba relacionado con los costos de investigación, desarrollo y fabricación: su precio es arbitrario y se han vuelto más rentables que los medicamentos tradicionales. [44]
El sistema de salud universal brasileño lo ha proporcionado anualmente a sus ciudadanos. Inicialmente, los pacientes obtuvieron acceso a él demandando al gobierno y exigiendo el derecho al tratamiento. En 2016, fue el medicamento que generó el mayor costo al sistema por vía judicial, con un total de 625 millones de reales (alrededor de US$ 178 millones en ese momento) para tratar a 364 pacientes, [46] pero fue el segundo al contar todos los medicamentos regulares del sistema, siendo el de mayor costo el sofosbuvir . [47] La Corte Suprema de Brasil dictaminó en abril de 2018 romper la patente de Soliris en Brasil, lo que permitió que se produjera localmente. [48] En diciembre de 2018 se incorporó al sistema de atención de salud pública. [49]
En Rusia está disponible un biosimilar con la marca Elizaria. [2]
En febrero de 2023, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) adoptó un dictamen positivo, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el medicamento Bekemv, destinado al tratamiento de adultos y niños con hemoglobinuria paroxística nocturna. [50] El solicitante de este medicamento es Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company. [50] Bekemv es un medicamento biosimilar. [50] Es muy similar al producto de referencia Soliris (eculizumab), que fue autorizado en la UE el 20 de junio de 2007. [50] Los datos muestran que Bekemv tiene una calidad, seguridad y eficacia comparables a Soliris. [50] Bekemv fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en abril de 2023. [51] [1]
Epysqli fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en mayo de 2023. [4]
En mayo de 2024, el eculizumab-aeeb (Bkemv) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos. [16]
Eculizumab-aagh (Epysqli) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en julio de 2024. [52]
Se ha explorado el eculizumab como tratamiento para la deficiencia de CD55 , también conocida como síndrome CHAPLE , un trastorno genético poco común del sistema inmunológico. [53]
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