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Factor de crecimiento de fibroblastos 21

El factor de crecimiento de fibroblastos 21 es una proteína que en los mamíferos está codificada por el gen FGF21 . [5] [6] La proteína codificada por este gen es un miembro de la familia del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y específicamente un miembro de la subfamilia endocrina que incluye FGF23 y FGF15/19. FGF21 es el agonista endógeno primario del receptor FGF21, que está compuesto por los correceptores receptor 1 de FGF y β-Klotho . [7]

Los miembros de la familia FGF poseen amplias actividades mitogénicas y de supervivencia celular y están involucrados en una variedad de procesos biológicos que incluyen el desarrollo embrionario , el crecimiento celular, la morfogénesis , la reparación de tejidos, el crecimiento y la invasión de tumores. [6] Los FGF actúan a través de una familia de cuatro receptores de FGF. La unión es complicada y requiere tanto la interacción de la molécula de FGF con un receptor de FGF como la unión a la heparina a través de un dominio de unión a heparina. Los FGF endocrinos carecen de un dominio de unión a heparina y, por tanto, pueden liberarse a la circulación.

FGF21 es una hepatocina , es decir, una hormona secretada por el hígado , que regula la ingesta de azúcar simple y las preferencias por alimentos dulces mediante señales a través de receptores FGF21 en el núcleo paraventricular del hipotálamo y se correlaciona con una neurotransmisión reducida de dopamina dentro del núcleo accumbens . [8] [9] [10]

Un polimorfismo de un solo nucleótido del gen FGF21, la variante FGF21 rs838133 (frecuencia 44,7%), ha sido identificado como un mecanismo genético responsable del fenotipo conductual goloso , un rasgo asociado con los antojos de dulces y el alto consumo de azúcar, tanto en humanos como en humanos. y ratones. [11] [12] [13]

Regulación

Diagrama de regulación FGF21
Mecanismo de regulación del metabolismo mediada por FGF21.

FGF21 es inducido específicamente por la actividad mitocondrial 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA sintasa 2 (HMGCS2). La forma oxidada de cuerpos cetónicos (acetoacetato) en un medio de cultivo también indujo FGF21, posiblemente a través de un mecanismo dependiente de sirtuina 1 (SIRT1). [14] También se ha demostrado que la actividad de HMGCS2 aumenta mediante la desacetilación de las lisinas 310, 447 y 473 a través de SIRT3 en las mitocondrias. [15]

Si bien el FGF21 se expresa en numerosos tejidos, incluido el hígado, el tejido adiposo marrón , el tejido adiposo blanco (WAT) y el páncreas, los niveles circulantes de FGF21 se derivan específicamente del hígado en ratones. [16] En el hígado, la expresión de FGF21 está regulada por PPARα [17] y los niveles aumentan sustancialmente tanto con el ayuno como con el consumo de dietas cetogénicas .

El receptor X del hígado (LXR) reprime el FGF21 en humanos a través de un elemento de respuesta LXR ubicado entre -37 y -22 pb en el promotor FGF21 humano. [18]

Función

FGF21 estimula la captación de glucosa en los adipocitos pero no en otros tipos de células. [19] Este efecto es aditivo a la actividad de la insulina . El tratamiento de los adipocitos con FGF21 está asociado con la fosforilación de FRS2 , una proteína que une los receptores de FGF con la vía de la quinasa Ras/MAP . La inyección de FGF21 en ratones ob/ob produce un aumento de Glut1 en el tejido adiposo . El FGF21 también protege a los animales de la obesidad inducida por la dieta cuando se sobreexpresa en ratones transgénicos y reduce los niveles de glucosa y triglicéridos en sangre cuando se administra a roedores diabéticos . [19] El tratamiento de animales con FGF21 da como resultado un mayor gasto de energía, utilización de grasas y excreción de lípidos. [20]

β-Klotho ( KLB ) funciona como un cofactor esencial para la actividad de FGF21. [21]

En el plasma de las vacas, el FGF21 era casi indetectable al final de la gestación (LP), alcanzó su punto máximo en el parto y luego se estabilizó en concentraciones más bajas y crónicamente elevadas durante la lactancia temprana (EL). El FGF21 en plasma aumentó de manera similar en ausencia de parto cuando se indujo un estado de déficit de energía mediante la restricción de alimento en vacas lecheras en lactancia tardía, lo que implica la insuficiencia de energía como una causa de FGF21 crónicamente elevado en EL. El hígado fue la principal fuente de FGF21 plasmático al comienzo de la lactancia con poca o ninguna contribución del WAT , el músculo esquelético y la glándula mamaria. La expresión significativa del correceptor β-Klotho de FGF21 se limitó al hígado y al WAT en un estudio de 15 tejidos que incluían la glándula mamaria. La expresión de β-Klotho y su subconjunto de receptores de FGF que interactúan se vio modestamente afectada por la transición de LP a EL en el hígado, pero no en WAT. [22]

Significación clínica

Los niveles séricos de FGF-21 aumentaron significativamente en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2), lo que puede indicar un papel en la patogénesis de la DM2. [23] Los niveles elevados también se correlacionan con el contenido de grasa del hígado en la enfermedad del hígado graso no alcohólico [24] y se correlacionan positivamente con el IMC en humanos, lo que sugiere que la obesidad es un estado resistente al FGF21. [25]

Un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) del gen FGF21 –la variante FGF21 rs838133 (frecuencia 44,7%)– ha sido identificado como un mecanismo genético responsable del fenotipo conductual goloso , un rasgo asociado con los antojos de dulces y el alto consumo de azúcar. tanto en humanos como en ratones. [11] [12] [13]

Estudios en animales

Los ratones que carecen de FGF21 no logran inducir completamente la expresión de PGC-1α en respuesta a un ayuno prolongado y tienen alteraciones de la gluconeogénesis y la cetogénesis . [26]

FGF21 estimula la fosforilación del sustrato 2 del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos y ERK1/2 en el hígado. El tratamiento agudo con FGF21 indujo la expresión hepática de reguladores clave de la gluconeogénesis, el metabolismo de los lípidos y la cetogénesis, incluida la glucosa-6-fosfatasa, la fosfoenol piruvato carboxiquinasa, la 3-hidroxibutirato deshidrogenasa tipo 1 y la carnitina palmitoiltransferasa 1α. Además, la inyección de FGF21 se asoció con una disminución de los niveles circulantes de insulina y ácidos grasos libres. El tratamiento con FGF21 indujo la expresión de ARNm y proteínas de PGC-1α, pero en ratones la expresión de PGC-1α no fue necesaria para el efecto de FGF21 sobre el metabolismo de la glucosa. [27]

En ratones, FGF21 se induce fuertemente en el hígado mediante ayuno prolongado a través de PPAR-alfa y, a su vez, induce el coactivador transcripcional PGC-1α y estimula la gluconeogénesis hepática, la oxidación de ácidos grasos y la cetogénesis. FGF21 también bloquea el crecimiento somático y sensibiliza a los ratones a un estado de letargo similar a la hibernación, desempeñando un papel clave en provocar y coordinar la respuesta adaptativa al hambre. La expresión de FGF21 también es inducida en el tejido adiposo blanco por PPAR-gamma , lo que puede indicar que también regula el metabolismo en estado de alimentación. [28] El FGF21 se induce tanto en roedores como en humanos que consumen una dieta baja en proteínas. [29] [30] La expresión de FGF21 también es inducida por dietas con niveles reducidos de los aminoácidos esenciales metionina [31] [32] o treonina, [33] o con niveles reducidos de aminoácidos de cadena ramificada. [34]

La activación de AMPK y SIRT1 por FGF21 en los adipocitos mejoró la capacidad oxidativa mitocondrial, como lo demuestran los aumentos en el consumo de oxígeno, la actividad de la citrato sintasa y la inducción de genes metabólicos clave. Los efectos de FGF21 sobre la función mitocondrial requieren serina/treonina quinasa 11 (STK11/LKB1), que activa AMPK. La inhibición de las actividades de AMPK, SIRT1 y PGC-1α atenuó los efectos de FGF21 sobre el consumo de oxígeno y la expresión génica, lo que indica que FGF21 regula la actividad mitocondrial y mejora la capacidad oxidativa a través de un mecanismo dependiente de LKB1-AMPK-SIRT1-PGC-1α en los adipocitos. lo que resulta en una mayor fosforilación de AMPK, un aumento de los niveles celulares de NAD+ y la activación de SIRT1 y la desacetilación de SIRT1 se dirige a PGC-1α e histona 3 . [35]

De manera aguda, el aumento de FGF21 en respuesta al consumo de alcohol inhibe seguir bebiendo. De forma crónica, el aumento de la expresión de FGF21 en el hígado puede proteger contra el daño hepático. [7]

Referencias

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Otras lecturas

enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .