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Rivaroxabán

Rivaroxaban , vendido bajo la marca Xarelto , entre otras, es un medicamento anticoagulante (diluyente de la sangre) que se usa para tratar y prevenir los coágulos de sangre . [8] Específicamente se utiliza para tratar la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar y prevenir coágulos de sangre en la fibrilación auricular y después de una cirugía de cadera o rodilla. [8] Se toma por vía oral . [8]

Los efectos secundarios comunes incluyen sangrado. [8] Otros efectos secundarios graves pueden incluir hematoma espinal y anafilaxia . [8] No está claro si el uso durante el embarazo y la lactancia es seguro. [1] En comparación con la warfarina , tiene menos interacciones con otros medicamentos . [9] Funciona bloqueando la actividad de la proteína de coagulación factor Xa . [8]

Rivaroxaban fue patentado en 2007 y aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 2011. [10] En los Estados Unidos, no estará disponible como medicamento genérico hasta 2024. [11] [12] Está en el catálogo de la Organización Mundial de la Salud. Lista de Medicamentos Esenciales . [13] En 2021, fue el medicamento número 86 más recetado en los Estados Unidos, con más de 8  millones de recetas. [14] [15]

Usos médicos

En aquellos con fibrilación auricular no valvular , parece ser tan eficaz como la warfarina para prevenir accidentes cerebrovasculares isquémicos y eventos embólicos. [16] [17] Rivaroxaban se asocia con tasas más bajas de eventos hemorrágicos graves y mortales que la warfarina, aunque rivaroxaban se asocia con tasas más altas de hemorragia en el tracto gastrointestinal . [18]

En julio de 2012, el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica del Reino Unido recomendó rivaroxabán para prevenir y tratar el tromboembolismo venoso . [19]

Contraindicaciones

Debido a la dificultad asociada con el manejo del sangrado, se debe suspender el tratamiento con rivaroxaban al menos 24 horas antes de la cirugía y luego reiniciarlo tan pronto como se establezca una hemostasia adecuada . [20]

Las recomendaciones de dosificación no recomiendan la administración de rivaroxaban con medicamentos que se sabe que son inhibidores potentes combinados de CYP3A4 / glicoproteína P porque esto produce concentraciones plasmáticas de rivaroxaban significativamente más altas. [5] [21]

Efectos adversos

El efecto adverso más grave es el sangrado , incluido el sangrado interno grave . [22] [23] [24] Rivaroxaban se asocia con tasas más bajas de eventos hemorrágicos graves y mortales que la warfarina, pero se asocia con tasas más altas de hemorragia en el tracto gastrointestinal . [18]

A partir de 2015 , las evaluaciones posteriores a la comercialización mostraron toxicidad hepática y se necesitan más estudios para cuantificar este riesgo. [25] [26] En 2015, rivaroxabán representó el mayor número de casos notificados de lesiones graves entre los medicamentos monitoreados regularmente al Sistema de notificación de eventos adversos (AERS) de la FDA. [27]

Agente de reversión

En octubre de 2014, Portola Pharmaceuticals completó los ensayos clínicos de fase I y II de andexanet alfa como antídoto para los inhibidores del factor Xa con pocos efectos adversos, y comenzó los ensayos de fase III. [28] [29] Andexanet alfa fue aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. en mayo de 2018, bajo el nombre comercial AndexXa . [30] [31]

Mecanismo de acción

Rivaroxaban inhibe el factor Xa tanto libre como unido en el complejo de protrombinasa . [32] Es un inhibidor selectivo directo del factor Xa con un inicio de acción de 2,5 a 4 horas. [33] La inhibición del factor Xa interrumpe la vía intrínseca y extrínseca de la cascada de coagulación sanguínea , inhibiendo tanto la formación de trombina como el desarrollo de trombos. Rivaroxaban no inhibe la trombina (factor II activado) y no se han demostrado efectos sobre las plaquetas . [4] Permite anticoagulación predecible y ajustes de dosis y monitoreo de rutina de la coagulación; [4] no se necesitan restricciones dietéticas. [34]

La heparina no fraccionada (HNF), la heparina de bajo peso molecular (HBPM) y el fondaparinux también inhiben la actividad del factor Xa, indirectamente, al unirse a la antitrombina circulante (AT III) y deben inyectarse, mientras que la warfarina , el fenprocumón y el acenocumarol , activos por vía oral, Son antagonistas de la vitamina K ( AVK), que disminuyen una serie de factores de coagulación, incluido el factor X. [35]

Rivaroxaban tiene una farmacocinética predecible en un amplio espectro de pacientes (edad, sexo, peso, raza) y tiene una respuesta a la dosis fija en un rango de dosis ocho veces mayor (5 a 40 mg). [36] La biodisponibilidad oral depende de la dosis. [5] Las dosis de rivaroxaban inferiores a 10 mg se pueden tomar con o sin alimentos, ya que mostró una alta biodisponibilidad independientemente de si se consumieron alimentos o no. [37] Si rivaroxaban se administra en dosis orales de 15 mg o 20 mg, debe tomarse con alimentos para ayudar en la absorción del fármaco y lograr una biodisponibilidad adecuada (≥ 80%). [37]

Química

Estructuras químicas de linezolid (arriba) y rivaroxaban (abajo). La estructura compartida se muestra en azul.

Rivaroxabán tiene una sorprendente similitud estructural con el antibiótico linezolid : ambos fármacos comparten la misma estructura central derivada de la oxazolidinona . [38] En consecuencia, se estudió rivaroxabán para detectar posibles efectos antimicrobianos y la posibilidad de toxicidad mitocondrial , que es una complicación conocida del uso prolongado de linezolid. [39] Los estudios encontraron que ni rivaroxaban ni sus metabolitos tienen ningún efecto antibiótico contra las bacterias Gram-positivas . [ cita necesaria ] En cuanto a la toxicidad mitocondrial, los estudios in vitro publicados antes de 2008 encontraron que el riesgo era bajo. [38]

Historia

Rivaroxaban fue desarrollado inicialmente por Bayer . [40] En los Estados Unidos, lo comercializa Janssen Pharmaceuticals (una parte de Johnson & Johnson ). [40] Fue el primer inhibidor directo del factor Xa disponible que se toma por vía oral. [41]

sociedad y Cultura

Ciencias económicas

Usar rivaroxabán en lugar de warfarina cuesta 70 veces más, según Express Scripts Holding Co, el mayor administrador de beneficios farmacéuticos de Estados Unidos. [34] En 2016, Bayer afirmó que el medicamento tenía licencia en 130 países y que más de 23 millones de pacientes habían sido tratados. [42]

Estatus legal

En septiembre de 2008, Health Canada otorgó la autorización de comercialización de rivaroxaban para prevenir el tromboembolismo venoso (TEV) en personas que se han sometido a una cirugía de reemplazo total de cadera o de rodilla electiva . [43]

Ese mismo mes, la Comisión Europea también concedió la autorización de comercialización de rivaroxabán para prevenir la tromboembolia venosa en adultos sometidos a reemplazo electivo de cadera y rodilla. [44] [6]

En julio de 2011, la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó el rivaroxabán para la profilaxis de la trombosis venosa profunda (TVP), que puede provocar embolia pulmonar (EP), en adultos sometidos a cirugía de reemplazo de cadera y rodilla. [45]

En noviembre de 2011, la FDA de EE. UU. aprobó rivaroxaban para la prevención del accidente cerebrovascular en personas con fibrilación auricular no valvular . [46]

Accion legal

El 25 de marzo de 2019, más de 25.000 demandas sobre rivaroxabán en EE. UU. se resolvieron por 775 millones de dólares que se pagarían a los afectados. Los demandantes acusaron a los fabricantes de medicamentos de no advertir sobre los riesgos de hemorragia, alegando que sus lesiones podrían haberse evitado si los médicos y los pacientes hubieran recibido información adecuada. [47]

Investigación

Los investigadores del Instituto de Investigación Clínica de Duke han sido acusados ​​de ocultar datos clínicos utilizados para evaluar rivaroxaban. [48] ​​Duke probó rivaroxaban en un ensayo clínico conocido como ensayo ROCKET AF. [49] El ensayo clínico, publicado en 2011 en el New England Journal of Medicine [50] y dirigido por Robert Califf , entonces Comisionado de la FDA, [51] [50] encontró que rivaroxabán es más eficaz que warfarina para reducir la probabilidad de Accidentes cerebrovasculares isquémicos en pacientes con fibrilación auricular. [50] La validez del estudio fue cuestionada en 2014, cuando los patrocinadores farmacéuticos Bayer y Johnson & Johnson revelaron que los dispositivos de monitoreo de sangre INRatio utilizados no funcionaban correctamente, [48] [49] Un análisis posterior realizado por el equipo de Duke publicó en febrero de 2016 descubrió que esto no tenía ningún efecto significativo sobre la eficacia y seguridad del ensayo. [52]

Se ha observado una representación insuficiente de las minorías raciales en los ensayos clínicos. En comparación con la warfarina, se encontró que la eficacia y la seguridad eran similares en todos los subgrupos raciales. [50]

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