La relación dosis-respuesta , o relación exposición-respuesta , describe la magnitud de la respuesta de un organismo , como una función de la exposición (o dosis ) a un estímulo o factor estresante (generalmente una sustancia química ) después de un cierto tiempo de exposición. [1] Las relaciones dosis-respuesta se pueden describir mediante curvas dosis-respuesta . Esto se explica con más detalle en las siguientes secciones. Una función de respuesta al estímulo o curva de respuesta al estímulo se define de manera más amplia como la respuesta a cualquier tipo de estímulo, no limitado a sustancias químicas.
El estudio de la respuesta a la dosis y el desarrollo de modelos de dosis-respuesta son fundamentales para determinar los niveles y dosis "seguros", "peligrosos" y (cuando sea relevante) beneficiosos de los medicamentos, contaminantes, alimentos y otras sustancias a las que están expuestos los seres humanos u otros organismos . Estas conclusiones son a menudo la base de las políticas públicas. La Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos ha desarrollado una amplia guía e informes sobre el modelado y la evaluación de la respuesta a la dosis, así como software. [2] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos también tiene una guía para dilucidar las relaciones dosis-respuesta [3] durante el desarrollo de medicamentos . Las relaciones dosis-respuesta se pueden utilizar en individuos o en poblaciones. El adagio La dosis hace el veneno refleja cómo una pequeña cantidad de una toxina no tiene un efecto significativo, mientras que una gran cantidad puede ser fatal. Esto refleja cómo se pueden utilizar las relaciones dosis-respuesta en individuos. En las poblaciones, las relaciones dosis-respuesta pueden describir la forma en que los grupos de personas u organismos se ven afectados en diferentes niveles de exposición. Las relaciones dosis-respuesta modeladas por curvas dosis-respuesta se utilizan ampliamente en farmacología y desarrollo de medicamentos. En particular, la forma de la curva dosis-respuesta de un fármaco (cuantificada por los parámetros EC50, nH e ymax) refleja la actividad biológica y la potencia del fármaco.
En las tablas que aparecen a continuación se muestran algunos ejemplos de medidas de las relaciones dosis-respuesta. Cada estímulo sensorial se corresponde con un receptor sensorial particular , por ejemplo, el receptor nicotínico de acetilcolina para la nicotina, o el mecanorreceptor para la presión mecánica. Sin embargo, los estímulos (como las temperaturas o la radiación) también pueden afectar a los procesos fisiológicos más allá de la sensación (e incluso dar la respuesta medible de la muerte). Las respuestas se pueden registrar como datos continuos (por ejemplo, la fuerza de la contracción muscular) o datos discretos (por ejemplo, el número de muertes).
Una curva dosis-respuesta es un gráfico de coordenadas que relaciona la magnitud de una dosis (estímulo) con la respuesta de un sistema biológico. Se pueden estudiar varios efectos (o puntos finales ). La dosis aplicada generalmente se representa en el eje X y la respuesta en el eje Y. En algunos casos, es el logaritmo de la dosis lo que se representa en el eje X. La curva es típicamente sigmoidea , con la parte más pronunciada en el medio. Los modelos basados en la biología que utilizan la dosis son preferibles al uso de log(dosis) porque este último puede implicar visualmente una dosis umbral cuando en realidad no existe ninguna. [ cita requerida ]
El análisis estadístico de las curvas dosis-respuesta se puede realizar mediante métodos de regresión como el modelo probit o el modelo logit , u otros métodos como el método de Spearman-Kärber. [5] Los modelos empíricos basados en regresión no lineal suelen preferirse al uso de alguna transformación de los datos que linealice la relación dosis-respuesta. [6]
Los diseños experimentales típicos para medir las relaciones dosis-respuesta son las preparaciones de baños de órganos , los ensayos de unión de ligandos , los ensayos funcionales y los ensayos clínicos de fármacos .
En relación con la respuesta a las dosis de radiación, la Health Physics Society (en Estados Unidos) ha publicado una serie documental sobre los orígenes del modelo lineal sin umbral (LNT), aunque la sociedad no ha adoptado una política sobre LNT.
Las curvas dosis-respuesta logarítmicas suelen tener forma sigmoidea y son monótonas, y pueden ajustarse a una ecuación clásica de Hill . La ecuación de Hill es una función logística con respecto al logaritmo de la dosis y es similar a un modelo logit . También se ha sugerido un modelo generalizado para casos multifásicos. [7]
La ecuación de Hill es la siguiente fórmula, donde es la magnitud de la respuesta, es la concentración del fármaco (o equivalentemente, la intensidad del estímulo) y es la concentración del fármaco que produce una respuesta máxima del 50% y es el coeficiente de Hill .
Los parámetros de la curva de respuesta a la dosis reflejan medidas de potencia (como EC50, IC50, ED50, etc.) y medidas de eficacia (como la respuesta del tejido, de las células o de la población).
Una curva dosis-respuesta comúnmente utilizada es la curva CE 50 , la mitad de la concentración efectiva máxima, donde el punto CE 50 se define como el punto de inflexión de la curva.
Las curvas de respuesta a la dosis normalmente se ajustan a la ecuación de Hill .
El primer punto del gráfico en el que se alcanza una respuesta superior a cero (o superior a la respuesta de control) suele denominarse dosis umbral. En el caso de la mayoría de las drogas beneficiosas o recreativas, los efectos deseados se producen con dosis ligeramente superiores a la dosis umbral. En dosis más altas, aparecen efectos secundarios no deseados que se intensifican a medida que aumenta la dosis. Cuanto más potente sea una sustancia en particular, más pronunciada será esta curva. En situaciones cuantitativas, el eje Y suele designarse con porcentajes, que se refieren al porcentaje de individuos expuestos que registran una respuesta estándar (que puede ser la muerte, como en LD50 ) . Dicha curva se denomina curva dosis-respuesta cuántica, lo que la distingue de una curva dosis-respuesta graduada, en la que la respuesta es continua (ya sea medida o por juicio).
La ecuación de Hill se puede utilizar para describir relaciones dosis-respuesta, por ejemplo, probabilidad de apertura del canal iónico frente a concentración de ligando . [9]
La dosis se expresa generalmente en miligramos, microgramos o gramos por kilogramo de peso corporal en el caso de la exposición oral, o en miligramos por metro cúbico de aire ambiente en el caso de la exposición por inhalación. Otras unidades de dosis son los moles por peso corporal, los moles por animal y, en el caso de la exposición dérmica, los moles por centímetro cuadrado.
El modelo Emax es una generalización de la ecuación de Hill, en la que se puede establecer un efecto para una dosis cero. Utilizando la misma notación que antes, podemos expresar el modelo como: [10]
Compárese con un reordenamiento de Hill:
El modelo Emax es el modelo más común para describir la relación dosis-respuesta en el desarrollo de fármacos. [10]
La forma de la curva dosis-respuesta depende generalmente de la topología de la red de reacción objetivo. Si bien la forma de la curva suele ser monótona , en algunos casos se pueden observar curvas dosis-respuesta no monótonas. [11]
El concepto de relación dosis-respuesta lineal, umbrales y respuestas de todo o nada pueden no ser aplicables a situaciones no lineales. Un modelo de umbral o un modelo lineal sin umbral puede ser más apropiado, dependiendo de las circunstancias. Una crítica reciente de estos modelos en su aplicación a los disruptores endocrinos aboga por una revisión sustancial de los modelos de prueba y toxicológicos a dosis bajas debido a la no monotonía observada , es decir, curvas dosis/respuesta en forma de U. [12]
Las relaciones dosis-respuesta generalmente dependen del tiempo y la vía de exposición (p. ej., inhalación, ingesta alimentaria); la cuantificación de la respuesta después de un tiempo de exposición diferente o por una vía diferente conduce a una relación diferente y posiblemente a conclusiones diferentes sobre los efectos del factor estresante en consideración. Esta limitación se debe a la complejidad de los sistemas biológicos y a los procesos biológicos a menudo desconocidos que operan entre la exposición externa y la respuesta celular o tisular adversa. [ cita requerida ]
El análisis de Schild también puede proporcionar información sobre el efecto de los medicamentos.
![{\displaystyle {\ce {[A]}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/881146b6653b24508d87e34a81c84832f1d5ffea)
![{\displaystyle {\frac {E}{E_{\mathrm {máx}}}}={\frac {[A]^{n}}{{\text{EC}}_{50}^{n}+[A]^{n}}}={\frac {1}{1+\left({\frac {\mathrm {EC} _{50}}{[A]}}\right)^{n}}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/2f925d0aa80958bffa0823bb0af1776f883c85e0)
![{\displaystyle E=E_{0}+{\frac {{[A]}^{n}\times {E_{\mathrm {máx} }}}{{[A]}^{n}+\mathrm {EC} _{50}^{n}}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/ba22280d1fc6d1db52bf0ae46800e77d582b632f)
![{\displaystyle E_{\mathrm {colina} }={\frac {{[A]}^{n}\times {E_{\mathrm {máx} }}}{{[A]}^{n}+\mathrm {EC} _{50}^{n}}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/12552d523bba224b4d70fea7e1cbbc2d6781792a)