Ramelteon , que se vende bajo la marca Rozerem , entre otras, es un medicamento agonista de la melatonina que se utiliza en el tratamiento del insomnio . [3] [5] Está indicado específicamente para el tratamiento del insomnio caracterizado por dificultades para conciliar el sueño . [3] Reduce el tiempo necesario para conciliar el sueño, pero el grado de beneficio clínico es pequeño. [6] El medicamento está aprobado para su uso a largo plazo. [3] Ramelteon se toma por vía oral . [3]
Los efectos secundarios del ramelteón incluyen somnolencia , mareos , fatiga , náuseas , insomnio exacerbado y cambios en los niveles hormonales . [3] El ramelteón es un análogo de la melatonina y es un agonista selectivo de los receptores MT 1 y MT 2 de la melatonina . [3] La vida media y la duración del ramelteón son mucho más largas que las de la melatonina. [7] El ramelteón no es una benzodiazepina ni un fármaco Z y no interactúa con los receptores GABA , sino que tiene un mecanismo de acción distinto . [3] [8]
El ramelteón se describió por primera vez en 2002 [9] y se aprobó para uso médico en 2005. [10] A diferencia de otros medicamentos para dormir, el ramelteón no es una sustancia controlada en casi todos los países y no tiene potencial conocido de mal uso . [3]
El ramelteón está aprobado para el tratamiento del insomnio caracterizado por dificultad para conciliar el sueño en adultos. [3] [5] En ensayos clínicos reglamentarios , se descubrió que reducía significativamente la latencia hasta el sueño persistente (LPS). [3] Un análisis agrupado de 2009 de cuatro ensayos clínicos descubrió que el ramelteón en una dosis de 8 mg reducía el inicio del sueño en 13 minutos (disminución del 30 %) en relación con el placebo en la primera y segunda noche de uso. [11] Los metanálisis posteriores de uso de mayor duración han descubierto que el ramelteón disminuye la latencia subjetiva del sueño en aproximadamente 4 a 7 minutos. [6] [12] Los metanálisis son mixtos sobre si el ramelteón aumenta el tiempo total de sueño . [12] [6] El ramelteón también mejora la calidad del sueño ( SMD–0,074, IC del 95 %–0,13 a –0,02) y la eficiencia del sueño . [6] La mejoría clínica del insomnio con ramelteon es pequeña y de beneficio cuestionable. [6] [8]
El ramelteón está aprobado en los Estados Unidos, pero no en la Unión Europea debido a la preocupación por su falta de eficacia. [8] El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) señaló que solo se había descubierto que el ramelteón mejoraba el inicio del sueño y no otros resultados del sueño, solo uno de los tres ensayos clínicos encontró realmente que mejoraba el inicio del sueño y que la mejora en el inicio del sueño era demasiado pequeña para ser clínicamente significativa. [8] El CHMP también señaló que no se había demostrado la eficacia a largo plazo del ramelteón. [8]
Las pautas de práctica clínica de 2017 de la Academia Estadounidense de Medicina del Sueño recomendaron el uso de ramelteon en el tratamiento del insomnio al inicio del sueño. [13] Calificó la recomendación como débil y la calidad de la evidencia como muy baja, pero concluyó que los posibles beneficios superaban los posibles daños. [13] Las pautas encontraron que el ramelteon reduce la latencia del sueño en 9 minutos ( IC del 95 % 6–12 minutos) pero no mejora la calidad del sueño. [13] A diferencia del ramelteon, las directrices no recomiendan el uso de melatonina . [13]
Los agonistas del receptor de melatonina, como la melatonina y el tasimelteón, se consideran eficaces para regular los ciclos de sueño-vigilia y para tratar los trastornos del ritmo circadiano del sueño, como el trastorno de la fase de sueño retrasada . [14] [15] El ramelteón se ha evaluado solo en unos pocos estudios para el tratamiento de los trastornos del ritmo circadiano del sueño, incluido el trastorno por desfase horario , el trastorno por trabajo por turnos y el trastorno de sueño-vigilia no de 24 horas . [14] Estos estudios han sido de calidad variable y sus hallazgos en términos de eficacia han sido mixtos. [14] El ramelteón está aprobado solo para el tratamiento del insomnio y no está aprobado para el tratamiento de los trastornos del ritmo circadiano del sueño. [14] [16] Anteriormente estaba en desarrollo para el tratamiento de los trastornos del ritmo circadiano del sueño, pero se interrumpió el desarrollo para estas indicaciones. [16]
Una revisión sistemática publicada en 2014 concluyó que "se encontró que el ramelteón era beneficioso para prevenir el delirio en individuos con enfermedades médicas en comparación con el placebo". [17] Una revisión sistemática y un metanálisis de 2022 encontraron que la combinación de ramelteón y el antagonista del receptor de orexina suvorexant puede reducir la incidencia del delirio en pacientes adultos hospitalizados , mientras que el suvorexant solo fue ineficaz. [18]
El ramelteón ha recibido atención en psiquiatría como un posible tratamiento complementario para la manía en el trastorno bipolar . [19] Sin embargo, hasta la fecha, la escasa evidencia disponible no respalda la utilidad clínica del ramelteón y otros agonistas del receptor de melatonina como la melatonina para la manía. [19]
Ramelteon está disponible en forma de comprimidos recubiertos con película orales de 8 mg . [3]
No se recomienda el uso de ramelteon en personas con apnea del sueño grave . [3]
Los efectos secundarios de ramelteon incluyen somnolencia (3% vs. 2% para placebo ), fatiga (3% vs. 2% para placebo), mareos (4% vs. 3% para placebo), náuseas (3% vs. 2% para placebo) e insomnio exacerbado (3% vs. 2% para placebo). [3] En general, los efectos secundarios ocurrieron en el 6% con ramelteon y el 2% con placebo en ensayos clínicos . [3] Los efectos secundarios que llevaron a la interrupción ocurrieron en el 1% o menos de las personas. [3] En raras ocasiones, pueden ocurrir reacciones anafilácticas , pensamientos anormales y empeoramiento de la depresión o pensamientos suicidas en pacientes con depresión preexistente con ramelteon. [3] Se ha descubierto que ramelteon aumenta ligeramente los niveles de prolactina en mujeres (+34% vs. –4% con placebo) pero no en hombres y que disminuye los niveles de testosterona libre (en un 3–6% en hombres más jóvenes y en un 13–18% en hombres mayores). [3] [20] [21]
No se ha demostrado que el ramelteón produzca dependencia y no ha mostrado potencial de abuso . [3] El insomnio de abstinencia y rebote que es típico con los moduladores positivos del receptor GABA A como las benzodiazepinas y los fármacos Z no está presente en el ramelteón. [3]
Se ha observado una mayor incidencia de tumores hepáticos y testiculares con ramelteon en roedores, pero sólo en dosis equivalentes a al menos 20 veces mayores que la dosis recomendada en humanos. [3]
Se ha evaluado el ramelteón en dosis de hasta 64 mg en estudios clínicos. [3]
Se han evaluado las posibles interacciones farmacológicas de ramelteon con los siguientes medicamentos y no se han observado efectos significativos: omeprazol , teofilina , dextrometorfano , midazolam , digoxina y warfarina . No se observaron efectos clínicamente significativos cuando se administró ramelteon junto con alguno de estos medicamentos. [ cita médica necesaria ]
Un estudio de interacción farmacológica mostró que no hubo efectos clínicamente significativos ni un aumento de los eventos adversos cuando se administraron de forma conjunta ramelteon y el ISRS Prozac (fluoxetina). Cuando se administró de forma conjunta con ramelteon, la fluvoxamina (un potente inhibidor del CYP1A2 ) aumentó el AUC aproximadamente 190 veces y la Cmax aumentó aproximadamente 70 veces, en comparación con ramelteon administrado solo. No se debe administrar de forma conjunta ramelteon y fluvoxamina . [3]
Ramelteon tiene una interacción farmacológica significativa con los siguientes medicamentos: amiodarona , ciprofloxacino , fluvoxamina , ticlopidina .
Ramelteon debe administrarse con precaución en pacientes que toman otros inhibidores del CYP1A2 , inhibidores potentes del CYP3A4 como el ketoconazol e inhibidores potentes del CYP2C9 como el fluconazol . [3]
La eficacia puede verse reducida cuando se utiliza ramelteón en combinación con inductores potentes de la enzima CYP , como la rifampicina , ya que las concentraciones de ramelteón pueden disminuir. [ cita médica necesaria ]
El ramelteón es un agonista del receptor de melatonina con alta afinidad por los receptores MT 1 y MT 2 de melatonina y selectividad sobre el receptor no humano MT 3. El ramelteón demuestra una actividad agonista completa in vitro en células que expresan receptores humanos MT 1 o MT 2 , y una alta selectividad por los receptores humanos MT 1 y MT 2 en comparación con el receptor no humano MT 3. [22] La afinidad del ramelteón por los receptores MT 1 y MT 2 es de 3 a 16 veces mayor que la de la melatonina. [8] El ramelteón tiene una afinidad 8 veces mayor por el receptor MT 1 sobre el receptor MT 2. [8] El perfil de unión del ramelteón lo distingue de la melatonina , el tasimelteón y la agomelatina . [8] [23] El remelteón tiene una afinidad clínicamente irrelevante por el receptor de serotonina 5-HT 1A (Ki = 5,6 μM). [24]
El principal metabolito del ramelteón, M-II, es activo y tiene aproximadamente una décima y una quinta parte de la afinidad de unión de la molécula original por los receptores MT 1 y MT 2 humanos , respectivamente, y es de 17 a 25 veces menos potente que el ramelteón en ensayos funcionales in vitro . Aunque la potencia de M-II en los receptores MT 1 y MT 2 es menor que la del fármaco original, M-II circula en concentraciones más altas que el fármaco original, lo que produce una exposición sistémica media de 20 a 100 veces mayor en comparación con el ramelteón. M-II tiene una afinidad débil por el receptor de serotonina 5-HT 2B , pero no una afinidad apreciable por otros receptores o enzimas. Al igual que el ramelteón, M-II no interfiere con la actividad de varias enzimas endógenas. [ cita médica necesaria ]
El ramelteón no tiene una afinidad apreciable por los receptores GABA ni por los receptores que se unen a neuropéptidos , citocinas , serotonina , dopamina , noradrenalina , acetilcolina y opioides . El ramelteón tampoco interfiere con la actividad de varias enzimas seleccionadas en un panel estándar. [ cita médica necesaria ]
Se cree que la actividad del ramelteón en los receptores MT 1 y MT 2 en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo contribuye a sus propiedades promotoras del sueño, ya que se piensa que estos receptores, sobre los que actúa la melatonina endógena, están involucrados en el mantenimiento del ritmo circadiano subyacente al ciclo normal sueño-vigilia .
La absorción total de ramelteon es del 84% mientras que su biodisponibilidad oral es del 1,8%. [3] La baja biodisponibilidad de ramelteon se debe a un extenso metabolismo de primer paso . [3] El ramelteon tiene una lipofilicidad mayor que la melatonina y, por lo tanto, penetra más fácilmente en el tejido. [24] La absorción de ramelteon es rápida, y los niveles máximos se alcanzan después de aproximadamente 0,75 horas (rango de 0,5 a 1,5 horas). [3] Los alimentos aumentan las concentraciones máximas de ramelteon en un 22% y la exposición general en un 31% y retrasan el tiempo hasta los niveles máximos en aproximadamente 0,75 horas. [3] La farmacocinética de ramelteon es lineal en un rango de dosis de 4 a 64 mg. [3] Existe una variabilidad interindividual sustancial en las concentraciones máximas y los niveles de área bajo la curva de ramelteon, lo que es consistente con un alto metabolismo de primer paso. [3]
El volumen de distribución de ramelteon es de 73,6 L, lo que sugiere una distribución tisular sustancial . [3] La unión a proteínas plasmáticas de ramelteon es del 82% independientemente de la concentración. [3] El ramelteon se une principalmente a la albúmina (70%). [3] El medicamento no se distribuye selectivamente a los glóbulos rojos . [3]
El ramelteón se metaboliza en el hígado principalmente por oxidación a través de hidroxilación y carbonilación . [3] También se metaboliza secundariamente para producir conjugados de glucurónido . [3] El ramelteón se metaboliza principalmente por CYP1A2 , mientras que las enzimas CYP2C y CYP3A4 están involucradas en un grado menor. [3] Los metabolitos del ramelteón incluyen MI, M-II, M-III y M-IV. [3] La exposición a M-II es aproximadamente de 20 a 100 veces mayor que a ramelteón. [3]
El ramelteón se excreta en un 84% en la orina y en un 4% en las heces . [3] Menos del 0,1% del fármaco se excreta como ramelteón inalterado. [3] La eliminación del ramelteón se completa esencialmente a las 96 horas después de una dosis única. [3]
La vida media de eliminación del ramelteón es de 1 a 2,6 horas, mientras que la vida media de M-II, el principal metabolito activo del ramelteón, es de 2 a 5 horas. [3] [7] Las vidas medias del ramelteón y M-II son sustancialmente más largas que las de la melatonina , que tiene una vida media en el rango de 20 a 45 minutos. [7] Los niveles de ramelteón y sus metabolitos están en el límite de detectabilidad o por debajo de él dentro de las 24 horas posteriores a una dosis. [3]
Los niveles máximos de ramelteón y la exposición general son aproximadamente un 86 % y un 97 % más altos, respectivamente, en adultos mayores en comparación con adultos más jóvenes. [3] Por el contrario, los niveles máximos de M-II son un 13 % y la exposición general un 30 % más altos en adultos mayores que en adultos más jóvenes. [3] La vida media de eliminación del ramelteón es de 2,6 horas en adultos mayores. [3]
El ramelteón se describió por primera vez en la literatura médica en 2002. [9] Se aprobó su uso en los Estados Unidos en julio de 2005. [10]
El ramelteón no tiene potencial de abuso o dependencia a las drogas y no es una sustancia controlada . [25]
Ramelteon, junto con otros agonistas del receptor de melatonina como la melatonina , se ha reutilizado en ensayos clínicos como un tratamiento complementario para episodios maníacos agudos en sujetos con trastorno bipolar . [19] No obstante, la evidencia metaanalítica se basa en muy pocos ensayos y no permite apoyar el uso de agonistas del receptor de melatonina como opciones complementarias para la manía en la práctica clínica, aunque el pequeño tamaño de la muestra no permite descartar su efecto beneficioso. [19]
