Los receptores de melatonina son receptores acoplados a proteína G (GPCR) que se unen a la melatonina . [1] Se han clonado tres tipos de receptores de melatonina . Los subtipos de receptores MT 1 (o Mel 1A o MTNR1A) y MT 2 (o Mel 1B o MTNR1B) están presentes en humanos y otros mamíferos , [2] mientras que se ha identificado un subtipo adicional de receptor de melatonina MT 3 (o Mel 1C o MTNR1C) en anfibios y aves . [3] Los receptores son cruciales en la cascada de señales de la melatonina. En el campo de la cronobiología, se ha descubierto que la melatonina es un actor clave en la sincronía de los relojes biológicos. La secreción de melatonina por la glándula pineal tiene una ritmicidad circadiana regulada por el núcleo supraquiasmático (SCN) que se encuentra en el cerebro. El SCN funciona como regulador del tiempo para la melatonina; La melatonina luego sigue un ciclo de retroalimentación para disminuir la activación neuronal del SCN. Los receptores MT 1 y MT 2 controlan este proceso. [4] Los receptores de melatonina se encuentran en todo el cuerpo en lugares como el cerebro, la retina del ojo, el sistema cardiovascular , el hígado y la vesícula biliar , el colon, la piel, los riñones y muchos otros. [5] En 2019, se informaron estructuras de cristales de rayos X y crio-EM de MT 1 y MT 2. [6] [7] [8] [9]
La melatonina se conoce desde principios del siglo XX gracias a los experimentos dirigidos por Carey P. McCord y Floyd P. Allen. Los dos científicos obtuvieron extractos de la glándula pineal de bovinos y notaron sus efectos blanqueadores en la piel de los renacuajos. El médico Aaron B. Lerner encontró y aisló la sustancia química de la melatonina en la glándula pineal en 1958. Debido a su capacidad para aclarar la piel, Lerner denominó al compuesto melatonina. [10] El descubrimiento de sitios de unión de alta afinidad para la melatonina se encontró cerca del final del siglo XX. El experimento para encontrar estos sitios de unión utilizó una estrategia de clonación de expresión para aislar el sitio. El receptor se clonó por primera vez a partir de los melanóforos de Xenopus laevis. En los últimos años, la investigación con melatonina ha demostrado mejorar trastornos neurológicos como el Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, el edema cerebral y la lesión cerebral traumática, el alcoholismo y la depresión. [10] Además, la regulación de la conducta adictiva se ha asociado con el aumento del AMPc relacionado con el receptor de melatonina en el sistema dopaminérgico mesolímbico. [5] El tratamiento con melatonina también se ha estudiado como remedio para los ritmos circadianos alterados que se encuentran en condiciones como el jet lag, el trabajo por turnos y ciertos tipos de insomnio. [4]
La melatonina cumple una variedad de funciones en todo el cuerpo. Si bien su papel en la promoción del sueño es el más conocido, la melatonina interviene en una amplia gama de procesos biológicos. Además de la promoción del sueño, la melatonina también regula la secreción hormonal, los ritmos en la actividad reproductiva, la funcionalidad inmunológica y los ritmos circadianos. [11] Además, la melatonina funciona como neuroprotector , reductor del dolor, supresor de tumores, estimulante de la reproducción y antioxidante . [5] La melatonina tiene un efecto antiexcitador en la actividad cerebral que se ejemplifica por su reducción de la actividad epiléptica en los niños, es decir, es un transmisor inhibidor. [5] La diversidad funcional de los receptores de melatonina contribuye al rango de influencia que tiene la melatonina sobre varios procesos biológicos. Algunas de las funciones/efectos de la unión de la melatonina a su receptor se han relacionado con una de las versiones específicas del receptor que se ha discriminado (MT 1 , MT 2 , MT 3 ). Los patrones de expresión de los receptores de melatonina son únicos y específicos de cada zona del cerebro. [12] En los mamíferos, los receptores de melatonina se encuentran en el cerebro y algunos órganos periféricos. Sin embargo, existe una variación considerable en la densidad y la ubicación de la expresión del receptor MT entre especies, y los receptores muestran diferentes afinidades para diferentes ligandos. [13]
Los efectos promotores del sueño de la melatonina se han relacionado con la activación del receptor MT 1 en el núcleo supraquiasmático (SCN), que tiene un efecto inhibidor sobre la actividad cerebral. [11] Si bien la actividad de cambio de fase de la melatonina se ha relacionado en gran medida con el receptor MT 2 , hay evidencia que sugiere que el receptor MT 1 desempeña un papel en el proceso de sincronización con los ciclos de luz-oscuridad. Esta evidencia proviene de un experimento en el que se administró melatonina a ratones de tipo salvaje (WT) y ratones knock-out (KO) para MT 1 y se observaron sus tasas de sincronización. [11] Se observó que la sincronización se aceleraba en ratones WT con la dosis de melatonina, pero no en ratones KO para MT 1 , lo que lleva a la conclusión de que MT 1 desempeña un papel en la actividad de cambio de fase.
Se ha demostrado que el receptor MT 2 cumple varias funciones en el cuerpo. En los seres humanos, la expresión del subtipo MT 2 en la retina sugiere que el efecto de la melatonina en la retina de los mamíferos se produce a través de este receptor. Las investigaciones sugieren que la melatonina actúa para inhibir la liberación de dopamina dependiente de Ca2+ . [14] Se cree que la acción de la melatonina en la retina afecta a varias funciones dependientes de la luz, incluida la fagocitosis y el desprendimiento del disco fotopigmentario. [15] Además de la retina, este receptor se expresa en los osteoblastos y aumenta tras su diferenciación. MT 2 regula la proliferación y diferenciación de los osteoblastos y regula su función en el depósito de hueso. [ cita requerida ] La señalización de MT 2 también parece estar implicada en la patogénesis de la diabetes tipo 2. La activación del receptor MT 2 promueve la vasodilatación , lo que reduce la temperatura corporal en las extremidades tras la administración diurna. [5] La más notable de las funciones que están mediadas en gran medida por el receptor MT 2 es la de cambiar la fase del reloj circadiano interno para sincronizarlo con el ciclo natural de luz-oscuridad de la Tierra. Como se señaló anteriormente, se ha demostrado que el receptor MT 1 tiene algo que ver con el cambio de fase, pero este papel es secundario al del receptor MT 2. [11] En experimentos con ratones MT 1 KO (y WT como control), tanto los grupos WT como MT 1 KO exhibieron actividad de cambio de fase. Por otro lado, los ratones MT 2 KO no pudieron cambiar de fase, lo que sugiere que el receptor MT 2 es necesario para cambiar la fase del reloj circadiano interno.
Si bien se ha descrito brevemente el papel potencial del MT 3 en la regulación de la presión del fluido dentro del ojo, no tiene la misma relevancia para procesos biológicos críticos como la promoción del sueño, la actividad locomotora y la regulación del ritmo circadiano que el MT 1 y el MT 2. El MT3 también cumple una función de desintoxicación en el hígado, el corazón, el intestino, los riñones, los músculos y la grasa.
Los receptores de melatonina MT 1 y MT 2 son receptores acoplados a proteína G (GPCR) que normalmente se adhieren a la superficie de la célula para poder recibir señales externas de melatonina. La unión de la melatonina al receptor MT 1 conduce a la inhibición de la producción de AMPc y de la proteína quinasa A (PKA). [5] Si bien se ha demostrado que la activación del receptor MT2 también inhibe la producción de AMPc, inhibe además la producción de GMPc. [5] La unión de la melatonina a los receptores MT 1 y MT 2 es solo una de las vías a través de las cuales muestra su influencia. Además de unirse a los GPCR unidos a la membrana (MT 1 y MT 2 ), la melatonina también se une a los receptores intracelulares y nucleares.
Los diferentes tipos de receptores de melatonina se regulan de diferentes maneras. Cuando el receptor MT 1 se expone a niveles típicos de melatonina, no hay cambios en la densidad del receptor de la membrana celular, la afinidad por el sustrato o la sensibilidad funcional. [11] Sin embargo, la misma tendencia no se muestra en los receptores MT 2. La administración de niveles típicos de melatonina resultó en la eliminación de los receptores MT 2 de la membrana (internalización) y una disminución en la sensibilidad del receptor a la melatonina. [11] Estas respuestas ayudan al receptor MT 2 a cumplir su papel en el cambio de fase del reloj circadiano al ajustar la sensibilidad y disponibilidad de la población de MT 2 a la melatonina. Esta desensibilización y/o internalización es característica de muchos GPCR . A menudo, la unión de la melatonina a MT 2 y la desensibilización posterior pueden conducir a la internalización de ese receptor, lo que disminuye la disponibilidad del receptor de melatonina unido a la membrana, lo que evitará que la melatonina adicional tenga un efecto tan sólido como la aplicación inicial. [11] Dado que existen ritmos regulares en ambos subtipos de receptores, la internalización y la disminución resultante en la disponibilidad del receptor luego de la administración de niveles típicos de melatonina cambiarán efectivamente la fase de este ritmo en MT 2 . El comportamiento de cada uno de estos receptores bajo exposición prolongada a su agonista principal -melatonina- es indicativo de las funciones para las que cada uno es crucial.
Dado que el SCN es responsable de mediar la producción de melatonina por la glándula pineal , crea un ciclo de retroalimentación que regula la producción de melatonina de acuerdo con el reloj circadiano maestro. [11] Como se discutió anteriormente, el receptor MT 1 se considera en gran medida el principal actor en la promoción del sueño y el receptor MT 2 está más fuertemente vinculado a la actividad de cambio de fase. Ambos subtipos principales del receptor de melatonina se expresan en cantidades relativamente grandes en el SCN, lo que le permite regular los ciclos de sueño-vigilia e inducir el cambio de fase en respuesta a los ciclos naturales de luz-oscuridad. [11] Esta diversidad funcional de los receptores de melatonina ayuda a dar al SCN la capacidad no solo de mantener un tiempo cercano a las 24 horas y sincronizarse con un período exacto de 24 horas, sino también regular, entre otros factores, la vigilia y la actividad a lo largo de este ciclo.
El papel de la melatonina como hormona en el cuerpo es el más conocido y el principal objetivo de la melatonina suplementaria. Muchas personas que tienen dificultades para conciliar el sueño utilizan suplementos de melatonina para ayudar a inducir el inicio del sueño. Sin embargo, la influencia de la melatonina en el cuerpo se extiende mucho más allá de la simple promoción del sueño. La melatonina también se ha descrito como un "protector celular". Los estudios han descubierto que los niveles circadianos más altos de melatonina corresponden a tasas más bajas de cáncer de mama, mientras que los niveles séricos de melatonina anormalmente bajos pueden aumentar la probabilidad de que una mujer desarrolle cáncer de mama. [ cita requerida ] Los niveles irregulares/arrítmicos de melatonina se han relacionado, además del cáncer, con el desarrollo de enfermedades cardiovasculares. [ 19 ]