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Proteína de reconocimiento de peptidoglicano 3

Ubicación del gen humano PGLYRP3 en el cromosoma 1 y estructuras esquemáticas del gen, ADNc y proteínas con exones, intrones y dominios proteicos indicados.

La proteína de reconocimiento de peptidoglicano 3 ( PGLYRP3 , anteriormente PGRP-Iα) es una proteína de inmunidad innata antibacteriana y antiinflamatoria que en los humanos está codificada por el gen PGLYRP3 . [5] [6] [7] [8]

Descubrimiento

PGLYRP3 (anteriormente PGRP-Iα), un miembro de una familia de proteínas de reconocimiento de peptidoglicano (PGRP) humanas, fue descubierto en 2001 por Roman Dziarski y colaboradores, quienes clonaron e identificaron los genes de tres PGRP humanas, PGRP-L, PGRP-Iα y PGRP-Iβ (llamadas así por sus transcripciones de tamaño largo e intermedio), [5] y establecieron que el genoma humano codifica una familia de 4 PGRP: PGRP-S (PGRP abreviado o PGRP-S) [9] y PGRP-L, PGRP-Iα y PGRP-Iβ. [5] Posteriormente, el Comité de Nomenclatura Genética de la Organización del Genoma Humano cambió los símbolos genéticos de PGRP-S, PGRP-L, PGRP-Iα y PGRP-Iβ a PGLYRP1 ( proteína de reconocimiento de peptidoglicano 1 ), PGLYRP2 ( proteína de reconocimiento de peptidoglicano 2 ), PGLYRP3 (proteína de reconocimiento de peptidoglicano 3) y PGLYRP4 ( proteína de reconocimiento de peptidoglicano 4 ), respectivamente, y esta nomenclatura se utiliza actualmente también para otras PGRP de mamíferos .

Distribución y secreción tisular

PGLYRP3 tiene una expresión similar a PGLYRP4 ( proteína de reconocimiento de peptidoglicano 4 ) pero no idéntica. [5] [6] PGLYRP3 se expresa constitutivamente en la piel, en el ojo y en las membranas mucosas de la lengua , la garganta y el esófago , y en un nivel mucho menor en las partes restantes del tracto intestinal . [5] [6] [10] [11] Las bacterias y sus productos aumentan la expresión de PGLYRP3 en los queratinocitos y las células epiteliales orales . [6] [12] PGLYRP3 de ratón también se expresa de forma diferencial en el cerebro en desarrollo y esta expresión está influenciada por el microbioma intestinal . [13] PGLYRP3 se secreta y forma dímeros unidos por disulfuro . [6]

Estructura

PGLYRP3, similar a PGLYRP4, tiene dos dominios de amidasa tipo 2 de unión a peptidoglicano (también conocidos como dominios PGRP), que no son idénticos (tienen un 38% de identidad de aminoácidos en humanos) [5] [14] y no tienen actividad enzimática de amidasa . [15] PGLYRP3 se secreta, está glicosilado y su glicosilación es necesaria para su actividad bactericida. [6] PGLYRP3 forma homodímeros unidos por disulfuro, pero cuando se expresa en las mismas células con PGLYRP4, forma heterodímeros unidos por disulfuro PGLYRP3:PGLYRP4. [6]

El dominio de unión del peptidoglicano C-terminal de PGLYRP3 humano se ha cristalizado y su estructura se ha resuelto [16] y es similar a PGLYRP1 humano. [17] El dominio PGRP C-terminal de PGLYRP3 contiene una lámina β central compuesta por cinco cadenas β y tres hélices α y un segmento N-terminal exclusivo de PGRP y que no se encuentra en bacteriófagos ni amidasas procariotas . [16]

El dominio PGRP C-terminal del PGLYRP3 humano, similar al PGLYRP1, [17] tiene tres pares de cisteínas , que forman tres enlaces disulfuro en las posiciones 178-300, 194-238 y 214-220. [16] El disulfuro Cys214-Cys220 está ampliamente conservado en los PRGP de invertebrados y vertebrados , el disulfuro Cys178-Cys300 está conservado en todos los PGRP de mamíferos, y el disulfuro Cys194-238 es exclusivo de los PGLYRP1, PGLYRP3 y PGLYRP4 de mamíferos, pero no se encuentra en el PGLYRP2 activo por amidasa. [5] [15] [16] [17] Se desconocen las estructuras de toda la molécula PGLYRP3 (con dos dominios PGRP) y del dímero unido por disulfuro.

El dominio C-terminal de PGRP contiene un sitio de unión de peptidoglicano, que es una hendidura larga cuyas paredes están formadas por una hélice α y cinco bucles β y el piso por una lámina β. Este sitio se une al muramyl-tripéptido (MurNAc-L-Ala-D-isoGln-L-Lys), pero también puede alojar fragmentos de peptidoglicano más grandes, como el disacárido-pentapéptido. [18] Ubicado opuesto a la hendidura de unión de peptidoglicano hay un surco hidrofóbico grande , formado por los residuos 177-198 (el segmento específico de PGRP). [18]

Funciones

La proteína PGLYRP3 juega un papel importante en las respuestas inmunes innatas.

Unión de peptidoglicano

PGLYRP3 se une al peptidoglicano, un polímero de N -acetilglucosamina (GlcNAc) y ácido N -acetilmurámico (MurNAc) unidos por péptidos cortos , el componente principal de la pared celular bacteriana . [5] [6] [18] [19] [20] El fragmento de peptidoglicano más pequeño que se une a PGLYRP3 humano es el tripéptido MurNAc (MurNAc-L-Ala-D-isoGln-L-Lys), que se une con baja afinidad (Kd = 4,5 x 10 −4 M), mientras que un fragmento más grande, el pentapéptido MurNAc (MurNAc-L-Ala-γ-D-Gln-L-Lys-D-Ala-D-Ala), se une con mayor afinidad (Kd = 6 x 10 -6  M). [19] [20] [21] La PGLYRP3 humana, a diferencia de la PGLYRP1, no se une al fragmento que contiene ácido meso-diaminopimélico ( m -DAP) (MurNAc-L-Ala-γ-D-Gln-DAP-D-Ala-D-Ala). [19] [20] [21] La m -DAP está presente en la tercera posición del péptido peptidoglicano en bacterias Gram-negativas y bacilos Gram-positivos , mientras que la L- lisina está en esta posición en el péptido peptidoglicano en cocos Gram-positivos. Por lo tanto, el dominio PGRP C-terminal de PGLYRP3 tiene preferencia por unirse a fragmentos de peptidoglicano de cocos Gram-positivos. La unión del pentapéptido MurNAc induce reordenamientos estructurales en el sitio de unión que son esenciales para la entrada del ligando y bloquea el ligando en la hendidura de unión. [22] No se conoce la especificidad fina del dominio PGRP N-terminal de PGLYRP3.

Actividad bactericida

La PGLYRP3 humana es directamente bactericida tanto para bacterias Gram positivas ( Bacillus subtilis , Bacillus licheniformis , Bacillus cereus , Lactobacillus acidophilus , Listeria monocytogenes , Staphylococcus aureus , Streptococcus pyogenes ) como Gram negativas ( Escherichia coli , Proteus vulgaris , Salmonella enterica , Shigella sonnei , Pseudomonas aeruginosa ). [6] [23] [24] [25]

El mecanismo de muerte bacteriana por PGLYRP3 se basa en la inducción de estrés letal de la envoltura, que eventualmente conduce al cierre de la transcripción y la traducción . [24] La muerte inducida por PGLYRP3 implica la inducción simultánea de tres respuestas de estrés tanto en bacterias Gram-positivas como Gram-negativas: estrés oxidativo debido a la producción de especies reactivas de oxígeno ( peróxido de hidrógeno y radicales hidroxilo ), estrés tiólico debido al agotamiento ( oxidación ) de tioles celulares y estrés metálico debido a un aumento de iones metálicos libres (lábiles) intracelulares. [24] [25] La muerte bacteriana inducida por PGLYRP3 no implica permeabilización de la membrana celular, que es típica de las defensinas y otros péptidos antimicrobianos , hidrólisis de la pared celular o choque osmótico . [6] [23] [24] La PGLYRP3 humana tiene actividad bactericida sinérgica con péptidos antibacterianos. [23]

Defensa contra infecciones

La PGLYRP3 desempeña un papel limitado en la defensa del huésped contra las infecciones . La administración intranasal de PGLYRP3 protege a los ratones de la infección pulmonar por S. aureus y E. coli , [6] [26] pero los ratones deficientes en PGLYRP3 no presentan una sensibilidad alterada a la neumonía inducida por Streptococcus pneumoniae . [27]

Mantenimiento del microbioma

La PGLYRP3 del ratón desempeña un papel en el mantenimiento de un microbioma saludable , ya que los ratones deficientes en PGLYRP3 tienen cambios significativos en la composición de su microbioma intestinal, que afectan su sensibilidad a la colitis . [11] [28] [29]

Efectos sobre la inflamación

El PGLYRP3 de ratón desempeña un papel en el mantenimiento de la homeostasis antiinflamatoria y proinflamatoria en el intestino y la piel. Los ratones deficientes en PGLYRP3 son más sensibles que los ratones de tipo salvaje a la colitis inducida por sulfato de sodio de dextrano (DSS), lo que indica que PGLYRP3 protege a los ratones de la colitis inducida por DSS. [11] [29] El efecto antiinflamatorio de PGLYRP3 en la colitis inducida por DSS depende del microbioma intestinal regulado por PGLYRP3, porque esta mayor sensibilidad de los ratones deficientes en PGLYRP3 a la colitis inducida por DSS podría transferirse a ratones libres de gérmenes de tipo salvaje o a ratones tratados con antibióticos mediante el trasplante de microbioma de ratones deficientes en PGLYRP3 [11] [29] o mediante bacterias reguladas por PGLYRP3 . [28] PGLYRP3 también es directamente antiinflamatorio en las células epiteliales intestinales . [30] [31] [32]

Los ratones deficientes en PGLYRP3 son más sensibles que los ratones de tipo salvaje a la dermatitis atópica inducida experimentalmente . [33] Estos resultados indican que la PGLYRP3 de ratón es antiinflamatoria y protege la piel de la inflamación . Este efecto antiinflamatorio se debe a la disminución de la cantidad y la actividad de las células T auxiliares 17 (Th17) y al aumento de la cantidad de células T reguladoras (Treg). [33]

Relevancia médica

Las variantes genéticas de PGLYRP3 están asociadas con algunas enfermedades. Los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII), que incluye la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa , tienen variantes sin sentido significativamente más frecuentes en el gen PGLYRP3 (y también en los otros tres genes PGLYRP ) que los controles sanos. [14] Las variantes de PGLYRP3 también están asociadas con la enfermedad de Parkinson [34] y la psoriasis . [35] [36] Estos resultados sugieren que PGLYRP3 protege a los humanos de estas enfermedades, y que las mutaciones en el gen PGLYRP3 se encuentran entre los factores genéticos que predisponen a estas enfermedades. Las variantes de PGLYRP3 también están asociadas con la composición del microbioma de las vías respiratorias. [37]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional