Porphyromonas gingivalis pertenece al filo Bacteroidota y es una bacteria patógena , anaeróbica , gramnegativa , inmóvil ,con forma de bastón. Forma colonias negras en agar sangre .
Se encuentra en la cavidad bucal, donde está implicado en la enfermedad periodontal , [1] así como en el tracto gastrointestinal superior , el tracto respiratorio y el colon . Se ha aislado de mujeres con vaginosis bacteriana . [2]
La degradación del colágeno observada en la enfermedad periodontal crónica se debe en parte a las enzimas colagenasas de esta especie . Se ha demostrado en un estudio in vitro que P. gingivalis puede invadir los fibroblastos gingivales humanos y sobrevivir en presencia de antibióticos . [3] P. gingivalis invade las células epiteliales gingivales en grandes cantidades, en cuyo caso tanto las bacterias como las células epiteliales sobreviven durante largos períodos de tiempo. Se pueden detectar niveles elevados de anticuerpos específicos en pacientes que albergan P. gingivalis .
La infección por P. gingivalis se ha relacionado con la enfermedad de Alzheimer [4] y la artritis reumatoide . Contiene la enzima peptidil-arginina deiminasa , que interviene en la citrulinación . [5] Los pacientes con artritis reumatoide tienen una mayor incidencia de enfermedad periodontal; [6] Los anticuerpos contra la bacteria son significativamente más comunes en estos pacientes. [7]
P. gingivalis se divide en serotipos K según la antigenicidad capsular de los distintos tipos. [8]
El genoma de P. gingivalis se describió en 2003 y reveló 1.990 marcos de lectura abiertos (es decir, secuencias codificantes de proteínas), codificados por 2.343.479 pb, con un contenido medio de G+C del 48,3%. [9] Se estima que 463 genes son esenciales . [10]
Arg-gingipaína (Rgp) y lys-gingipaína (Kgp) son enzimas endopeptidasas secretadas por P. gingivalis. Estas gingipaínas cumplen muchas funciones para el organismo, contribuyendo a su supervivencia y virulencia. [11]
Se ha descubierto que las arg-gingipaínas desempeñan un papel clave en la recolección de nutrientes para la supervivencia de P. gingivalis . Rgp degrada péptidos grandes del organismo huésped para proporcionar a la bacteria una fuente abundante de nitrógeno y carbono a partir de la albúmina sérica humana. [12] P. gingivalis también puede degradar la transferrina dentro de las células huésped, lo que proporciona al organismo una fuente abundante de hierro necesaria para realizar múltiples funciones celulares. [13]
Las gingipaínas también son responsables de una serie de funciones necesarias relacionadas con la invasión y colonización del huésped. Las gingipaínas Rgp son necesarias para la adhesión y la invasión, ya que procesan proteínas precursoras de fimbrias largas. [13] Los genes de P. gingivalis que codifican RgpA, Kgp y hemaglutinina A (HagA) se expresaron fuertemente después de la incubación con T. denticola . Las proteínas que contienen el dominio de adhesión de hemaglutinina actúan para aumentar la capacidad adhesiva de P. gingivalis con otras especies bacterianas. [14] También están asociados con la coordinación de la integridad de la biopelícula en la fase de desarrollo y maduración. [15] Las lisgingipaínas (Kgp) pueden unirse a las proteínas de la matriz inmovilizadas, fibrinógeno y fibronectina , y pueden desempeñar un papel en la colonización del huésped. [dieciséis]
Las gingipaínas también tienen la capacidad de degradar múltiples señales de la respuesta inmune del huésped. Tienen la capacidad de escindir anticuerpos IgG de subclase 1 y 3 [17] , así como citocinas proinflamatorias como IL-1β, IL-2, IL-6, TNF-α e IL-8 en regiones de alta concentración de P. gingivalis . [18] deterioro de la función de respuesta inmune del huésped. Rgp puede inhibir la acumulación de IL-2 en las células T , lo que le permite evadir la respuesta inmune adaptativa del huésped, modulando la comunicación y proliferación de las células T. [19]
Las gingipaínas son factores clave en los síntomas de daño tisular de la periodontitis , que resulta de la degradación de las metaloproteínas de la matriz , el colágeno y la fibronectina . [13] La degradación de estos sustratos interfiere con las interacciones entre las células huésped y la matriz extracelular , impidiendo así la cicatrización de heridas y provocando la destrucción de los tejidos periodontales. [13] Rgp es responsable de provocar la respuesta inflamatoria del huésped a través de la vía de transducción p38α MAPK . Esta respuesta probablemente contribuya a la naturaleza inflamatoria de la periodontitis y esté involucrada en la destrucción de tejidos y huesos. [12]
Las gingipaínas se han asociado con la enfermedad de Alzheimer (EA). Las gingipaínas se descubrieron a partir de MAT de pacientes que presentaban patología cerebral de EA. Tanto RgpB como Kgp se descubrieron en el hipocampo y la corteza cerebral de pacientes con EA y se encontró que estaban asociados con la carga de tau , un marcador de la patología de la EA y la ubiquitina , que se acumula en los ovillos de tau y las placas de beta amiloide en el cerebro con EA. También se descubrió ARNr 16S de P. gingivalis en la corteza cerebral y el LCR de cerebros con EA. El tratamiento previo con inhibidores de gingipaína protegió la degradación de las células neuronales causada por la administración de gingipaínas en un modelo murino. [4]
La cepa encapsulada de P. gingivalis es mucho más virulenta que la cepa no encapsulada en un modelo de absceso en ratón. [20] La cápsula es un polisacárido capsular y, cuando está presente, regula negativamente la producción de citocinas, especialmente las citocinas proinflamatorias IL-1β, IL-6, IL-8 y TNF-α , lo que indica respuestas de evasión del huésped. [18] [20] Sin embargo, otros estudios han encontrado que el polisacárido capsular provoca respuestas inmunes del huésped como la migración de neutrófilos y la expresión dependiente de la dosis y el tiempo de quimiocinas de migración celular como MCP-1, KC, MIP-2 y RANTES en polisacáridos capsulares desafiados. macrófagos peritoneales murinos. Es probable que estas condiciones contribuyan a las lesiones inflamatorias observadas en la periodontitis . [21]
Las vacunas elaboradas a partir de polisacárido capsular de P. gingivalis aparentemente perjudican la pérdida ósea oral en modelos murinos. Estas vacunas han podido provocar potentes respuestas inmunitarias, como un aumento de las respuestas de IgM e IgG que reconocen organismos completos de P. gingivalis . [22]
Las fimbrias son apéndices implicados en la unión celular y contribuyen en gran medida a la virulencia y se encuentran en muchas bacterias Gram negativas y algunas Gram positivas. [ cita necesaria ]
La virulencia de P. gingivalis está fuertemente asociada con las fimbrias, ya que se han caracterizado por ser factores clave en la adhesión, invasión y colonización. Las fimbrias también son responsables de la invasión de vesículas de membrana en las células huésped. [13] Se descubrió que se unían a las integrinas celulares α5β1 , que mediaban la adherencia y alteraban los controles homeostáticos de las células huésped. [23] También se encontró que las fimbrias están asociadas con la modulación de la actividad adhesiva de la integrina β2 para la absorción por monocitos utilizando el complejo de señalización CD14 / TLR2 / PI3K , lo que puede contribuir a las tácticas de evasión intracelular de P. gingivalis . [24] P. gingivalis tiene fimbrias largas, fimbrias cortas y componentes accesorios, cada uno de los cuales tiene funciones distintas. [15]
Las fimbrias largas (FimA), también conocidas como fimbrias mayores, son componentes filamentosos, perítricos y largos. [25] Tienen un papel en la unión inicial y la organización de las biopelículas, ya que actúan como adhesinas que median la invasión y colonización de las células huésped, lo que contribuye a la virulencia de P. gingivalis . [15]
Las fimbrias cortas (Mfa1), también conocidas como fimbrias menores, tienen funciones distintas a las de las fimbrias largas y se caracterizan por ser esenciales para la autoagregación celular y el reclutamiento para la formación de microcolonias . [25] Las fimbrias cortas participan en la adhesión célula-célula con otros comensales dentales. Se descubrió que se coadhiere y desarrolla biopelícula junto con Streptococcus gordonii mediante interacción con el polipéptido de superficie estreptocócico SspB. [26] Esta interacción puede ser esencial en la invasión de los túbulos dentinarios por P. gingivalis . [27]
Los componentes accesorios de Fim C, D y E se asocian con la proteína principal FimA y desempeñan un papel en la unión con las proteínas de la matriz y la interacción con el receptor 4 de quimiocina CXC. Los experimentos de pérdida de función han confirmado que los mutantes de P. gingivalis deficientes en Fim C, D , o E tienen una virulencia drásticamente atenuada. [28]
P. gingivalis tiene muchas formas de evadir las respuestas inmunes del huésped, lo que afecta su virulencia. Para ello, utiliza una combinación de proteasas de gingipaína, un polisacárido capsular, la inducción de la proliferación de la célula huésped y la escisión de quimiocinas responsables del reclutamiento de neutrófilos. [17] [29]
La virulenta P. gingivalis modula aún más el reclutamiento de leucocitos mediante proteólisis de citocinas y quimiocinas secretadas por las células huésped. Las arg-gingipaínas y lys-gingipaínas son las responsables de esta proteólisis. En un estudio que utilizó un modelo de ratón, se encontró específicamente que P. gingivalis regulaba negativamente la inducción de IL-8 , provocando un retraso en el reclutamiento de neutrófilos . La prevención del reclutamiento de neutrófilos puede inhibir la eliminación de la bacteria del sitio de infección, permitiendo la colonización. [29] P. gingivalis es capaz de evadir la opsonofagocitosis de los granulocitos usando Gingipain K (Kgp) para escindir IgG 1 y 3. Esto modula aún más la respuesta inmune al alterar la señalización. [17] Otros estudios han encontrado que P. gingivalis puede subvertir la vía del complemento a través de C5αR y C3αR, que modula la capacidad de destrucción de los leucocitos, lo que permite el crecimiento bacteriano descontrolado. [29] [30] [31] También se encontró que P. gingivalis inhibe las respuestas proinflamatorias y antimicrobianas en monocitos humanos y macrófagos de ratón mediante la unión de fimbrias a CXCR4, lo que induce la señalización de PKA e inhibe la respuesta inmune mediada por TLR-2 . [32]
Una vez en las células huésped, P. gingivalis es capaz de inhibir la apoptosis modulando la vía JAK/Stat que controla las vías apoptóticas mitocondriales. [33] [15] Un fenotipo proliferativo puede ser beneficioso para la bacteria ya que proporciona nutrientes, altera la señalización de la célula huésped y compromete la integridad de la capa de células epiteliales, lo que permite la invasión y colonización. [15]
P. gingivalis juega un papel importante en la aparición de periodontitis crónica en adultos. [34] Aunque se encuentra en poca abundancia en la cavidad bucal, provoca un cambio microbiano de la cavidad bucal, lo que permite el crecimiento descontrolado de la comunidad microbiana comensal . Esto conduce a la periodontitis debido a la alteración de la homeostasis del tejido del huésped y la respuesta inmune adaptativa. [35] Después de utilizar la microdisección por captura láser más qRT-PCR para detectar P. gingivalis en biopsias humanas, se observó colocalización de P. gingivalis con células T CD4+. [36] Sin embargo, el mecanismo de infección de las células T por P. gingivalis sigue siendo desconocido. [ cita necesaria ]
P. gingivalis se ha asociado con un aumento de la virulencia de otras bacterias comensales en experimentos tanto in vivo como in vitro . Se descubrió que las vesículas de la membrana externa de P. gingivalis eran necesarias para la invasión de las células epiteliales de Tannerella forsythia . [37] Se descubrió que las fimbrias cortas de P. gingivalis eran necesarias para la formación de biopelículas de cocultivo con Streptococcus gordonii . [26] La pérdida de hueso alveolar interproximal y horizontal en modelos de ratón se observa en coinfecciones que involucran P. gingivalis y Treponema denticola . [38] El papel de P. gingivalis en la periodontitis se estudia utilizando modelos de infecciones periodontales en ratones libres de patógenos específicos. En estos modelos, la inoculación de P. gingivalis provoca una pérdida ósea significativa, que es una característica importante de la enfermedad. Por el contrario, los ratones libres de gérmenes inoculados con una monoinfección por P. gingivalis no sufren pérdida ósea, lo que indica que P. gingivalis por sí solo no puede inducir periodontitis. [29]
Si bien P. gingivalis forma parte del ecosistema microbiótico típico de la cavidad bucal humana, también puede volverse patógeno si se le brindan suficientes oportunidades. Cuando esto ocurre, la infección resultante se conoce como gingivitis o periodontitis .
Se ha teorizado que la enfermedad periodontal, que es una infección del tejido de las encías provocada principalmente por P. gingivalis , está relacionada con otras enfermedades sistémicas, como el Alzheimer , la aterosclerosis y otras enfermedades cardiovasculares . Aunque no existe un consenso científico sobre el mecanismo por el cual se vinculan estos procesos patológicos, se ha encontrado evidencia de la conexión entre la enfermedad periodontal y las enfermedades cardiovasculares, incluida la aterosclerosis, tanto en estudios estadísticos de poblaciones humanas [39] como en estudios in vivo con ratones. modelo. [40]
Se cree que la periodontitis está relacionada con enfermedades cardiovasculares debido a vías de inflamación , que ambas patologías tienen en común. La vía de inflamación de la periodontitis es tal que a medida que la infección crece, las bacterias, incluida P. gingivalis, son atacadas por neutrófilos y células inmunes asesinas naturales. Estas células fagocitan las bacterias y, al mismo tiempo, las moléculas de citocinas presentes en la zona generan un entorno proinflamatorio. Este entorno proinflamatorio también es rico en moléculas de señalización intercelular que incluyen el factor de necrosis tumoral alfa , interleucinas ( interleucina 1 , interleucina 4 , interleucina 10 ), interferones y factor de crecimiento transformante beta . Estas moléculas reclutan más enzimas y factores de transcripción, que a su vez reclutan más células inmunes, formando un circuito de retroalimentación positiva que puede hacer que la respuesta inmune y, por lo tanto, la inflamación se vuelva crónica y sistémica. La inflamación crónica del tejido de las encías puede provocar una pérdida de este tejido y también del tejido óseo. La inflamación regula positivamente la producción de RANKL , una molécula de señalización intercelular que promueve la disolución del tejido óseo, lo que lleva a una pérdida gradual de tejido óseo. También se cree que la infección por P. gingivalis provoca estrés oxidativo. Tanto la inflamación sistémica crónica como el estrés oxidativo son factores asociados con la aparición de enfermedades cardiovasculares y son mecanismos propuestos por los cuales la enfermedad periodontal puede, si de hecho está causalmente relacionada con la enfermedad cardiovascular, acelerar el proceso de una enfermedad cardiovascular. [41]
Si bien el P. gingivalis invasivo se asocia con diversas formas de enfermedad cardiovascular, incluido el accidente cerebrovascular , la enfermedad de las arterias coronarias , la fibrilación auricular y la insuficiencia cardíaca , la mejor evidencia de un vínculo causal directo es entre el P. gingivalis invasivo (enfermedad periodontal) y la aterosclerosis. Modelos animales in vivo e in vitro han descubierto que las fimbrias de P. gingivalis promueven la entrada de las células huésped y la formación de lesiones aterotrombóticas una vez que las bacterias ingresan al torrente sanguíneo, como a través de lesiones en la boca. Se ha demostrado que P. gingivalis acelera la vía de la enfermedad de aterosclerosis en ratones, además de encontrarse en lesiones de placa aterosclerótica humana. [42]