Janus kinase ( JAK ) es una familia de tirosina quinasas intracelulares no receptoras que transducen señales mediadas por citoquinas a través de la vía JAK-STAT . Inicialmente se las denominó " simplemente otra quinasa " 1 y 2 (ya que eran solo dos de los muchos descubrimientos en un análisis de quinasas basado en PCR ), [1] pero finalmente se publicaron como "Janus kinase". El nombre proviene del dios romano de dos caras de los comienzos, los finales y la dualidad, Janus , porque las JAK poseen dos dominios de transferencia de fosfato casi idénticos. Un dominio exhibe la actividad quinasa, mientras que el otro regula negativamente la actividad quinasa del primero.
Los cuatro miembros de la familia JAK son:
Los ratones transgénicos que no expresan JAK1 tienen respuestas defectuosas a algunas citocinas, como el interferón-gamma . [2] JAK1 y JAK2 están involucrados en la señalización del interferón tipo II (interferón-gamma), mientras que JAK1 y TYK2 están involucrados en la señalización del interferón tipo I. Los ratones que no expresan TYK2 tienen una función defectuosa de las células asesinas naturales . [3]
Dado que los miembros de las familias de receptores de citocinas de tipo I y tipo II no poseen actividad de cinasa catalítica , dependen de la familia JAK de tirosina cinasas para fosforilar y activar proteínas posteriores involucradas en sus vías de transducción de señales . Los receptores existen como polipéptidos pareados, por lo que presentan dos dominios de transducción de señales intracelulares.
Las JAK se asocian con una región rica en prolina en cada dominio intracelular que está adyacente a la membrana celular y se denomina región box1/box2. Después de que el receptor se asocia con su respectiva citocina / ligando , pasa por un cambio conformacional, acercando las dos JAK lo suficiente para fosforilarse entre sí. La autofosforilación de JAK induce un cambio conformacional dentro de sí misma, lo que le permite transducir la señal intracelular fosforilando y activando aún más los factores de transcripción llamados STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription, o Signal Transduction And Transcription) . [4] Los STAT activados se disocian del receptor y forman dímeros antes de translocarse al núcleo celular , donde regulan la transcripción de genes seleccionados .
Algunos ejemplos de moléculas que utilizan la vía de señalización JAK/STAT son el factor estimulante de colonias , la prolactina , la hormona del crecimiento y muchas citocinas . También se ha informado que las quinasas Janus tienen un papel en el mantenimiento de la inactivación del cromosoma X. [5]
Los inhibidores de JAK se utilizan para el tratamiento de la dermatitis atópica y la artritis reumatoide . También se están estudiando en la psoriasis , la policitemia vera , la alopecia , la trombocitemia esencial , la colitis ulcerosa , la metaplasia mieloide con mielofibrosis y el vitíligo . [6] [7] Algunos ejemplos son tofacitinib , baricitinib , upadacitinib y filgotinib . [8]
En 2014, los investigadores descubrieron que los inhibidores orales de JAK, cuando se administran por vía oral, podrían restaurar el crecimiento del cabello en algunos sujetos y que, aplicados sobre la piel, promovieron eficazmente el crecimiento del cabello. [9]
Las JAK varían de 120 a 140 kDa en tamaño y tienen siete regiones definidas de homología llamadas dominios de homología Janus 1 a 7 (JH1-7). JH1 es el dominio quinasa importante para la actividad enzimática de la JAK y contiene características típicas de una tirosina quinasa, como tirosinas conservadas necesarias para la activación de JAK (por ejemplo, Y1038/Y1039 en JAK1, Y1007/Y1008 en JAK2, Y980/Y981 en JAK3 e Y1054/Y1055 en Tyk2). La fosforilación de estas tirosinas duales conduce a cambios conformacionales en la proteína JAK para facilitar la unión del sustrato . JH2 es un dominio pseudoquinasa , un dominio estructuralmente similar a una tirosina quinasa y esencial para una actividad quinasa normal, pero carece de actividad enzimática. Este dominio puede estar involucrado en la regulación de la actividad de JH1, y probablemente fue una duplicación del dominio JH1 que ha sufrido una mutación posterior a la duplicación. Los dominios JH3-JH4 de las JAK comparten homología con los dominios de homología Src- 2 ( SH2 ). El extremo amino terminal (NH 2 ) (JH4-JH7) de las JAK se denomina dominio FERM (abreviatura de banda 4.1 , ezrina , radixina y moesina ); este dominio también se encuentra en la familia de las quinasas de adhesión focal (FAK) y está involucrado en la asociación de las JAK con receptores de citocinas y/u otras quinasas. [4]
