La osteomalacia oncogénica , también conocida como osteomalacia inducida por tumores u osteomalacia hipofosfatémica oncogénica , es un trastorno poco común que provoca un aumento de la excreción renal de fosfato , hipofosfatemia y osteomalacia. Puede ser causado por un tumor mesenquimatoso fosfatúrico. Los síntomas suelen incluir fatiga aplastante, debilidad muscular grave y confusión mental debido a los bajos niveles circulantes de fosfato sérico.
Los pacientes adultos pueden presentar un empeoramiento de los síntomas musculoesqueléticos, debilidad muscular , [1] mialgia , dolor óseo y fatiga , seguidos de fracturas óseas recurrentes . Los niños presentan dificultad para caminar , retraso en el crecimiento y deformidades del esqueleto (características del raquitismo ). [2] También puede haber un retraso significativo entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico, que según las investigaciones oscila entre 2,5 y 28 años. [3] [1]
La osteomalacia inducida por tumores suele denominarse fenómeno paraneoplásico , sin embargo, los tumores suelen ser benignos y la sintomatología se debe a osteomalacia o raquitismo. [4] Los tumores asociados más comunes son un tumor mesenquimatoso benigno o un tumor de tejido conectivo mixto (generalmente un tumor mesenquimatoso fosfatúrico [5] y un hemangiopericitoma ). [6] También se ha informado una asociación con tumores malignos mesenquimales, como el osteosarcoma y el fibrosarcoma . [6] Localizar el tumor puede resultar difícil y puede requerir una resonancia magnética de todo el cuerpo . Algunos de los tumores expresan receptores de somatostatina y pueden localizarse mediante exploración con octreotida .
Un tumor mesenquimal fosfatúrico es una neoplasia benigna extremadamente rara de tejido blando y hueso que produce de manera inapropiada el factor de crecimiento de fibroblastos 23. Este tumor puede causar osteomalacia inducida por el tumor, un síndrome paraneoplásico , por la secreción de FGF23, que tiene actividad fosfatúrica (por inhibición de reabsorción tubular renal de fosfato y conversión renal de 25-hidroxivitamina D en 1,25-dihidroxivitamina D ). Los efectos paraneoplásicos pueden ser debilitantes y sólo se revierten con el descubrimiento y la resección quirúrgica del tumor. [6]
El FGF23 ( factor de crecimiento de fibroblastos 23 ) y probablemente otras fosfatoninas inhiben el transporte de fosfato en el túbulo renal y reducen la producción de calcitriol en el riñón . La producción tumoral de FGF23, [7] la proteína 4 secretada relacionada con el frizzled [8] y la fosfoglicoproteína extracelular de la matriz (MEPE) [9] se han identificado como posibles agentes causantes de la hipofosfatemia.
Los estudios bioquímicos revelan hipofosfatemia (niveles bajos de fosfato en sangre), fosfatasa alcalina elevada y niveles séricos bajos de 1,25 dihidroxivitamina D. Es posible que las pruebas de laboratorio de rutina no incluyan los niveles de fosfato sérico y esto puede provocar un retraso considerable en el diagnóstico. Incluso cuando se miden niveles bajos de fosfato, a menudo se pasa por alto su importancia. La siguiente prueba más apropiada es la medición de los niveles de fosfato en la orina. Si hay un nivel inapropiadamente alto de fosfato en orina (fosfaturia) en el contexto de un nivel bajo de fosfato sérico (hipofosfatemia), debe haber una alta sospecha de osteomalacia inducida por el tumor. Se puede medir el FGF23 (ver más abajo) para confirmar el diagnóstico, pero esta prueba no está ampliamente disponible.
Una vez que se hayan identificado la hipofosfatemia y la fosfaturia, comience la búsqueda del tumor causante, que puede ser pequeño y difícil de detectar. La tomografía por emisión de positrones (PET) con galio-68 DOTA-octreotato ( DOTA-TATE ) es la mejor manera de localizar estos tumores. [10] Si esta exploración no está disponible, otras opciones incluyen SPECT/TC con octreotida de indio-111 (octreoscan), TC de cuerpo entero o imágenes por resonancia magnética.
La química sérica es idéntica en la osteomalacia inducida por tumores, el raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X (XHR) y el raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante (ADHR). Un historial familiar negativo puede ser útil para distinguir la osteomalacia inducida por tumores de XHR y ADHR. Si es necesario, se pueden utilizar pruebas genéticas para PHEX (gen regulador de fosfato con homologías con la endopeptidasa en el cromosoma X) para diagnosticar de manera concluyente XHR y las pruebas para el gen FGF23 identificarán a los pacientes con ADHR.
La resección del tumor es el tratamiento ideal y da como resultado la corrección de la hipofosfatemia (y los niveles bajos de calcitriol) a las pocas horas de la resección. La resolución de las anomalías esqueléticas puede tardar muchos meses.
Si no se puede localizar el tumor, comience el tratamiento con calcitriol (1 a 3 μg/día) y suplementos de fosfato (1 a 4 g/día en dosis divididas). Los tumores que expresan receptores de somatostatina pueden responder al tratamiento con octreotida. Si la hipofosfatemia persiste a pesar de la suplementación con calcitriol y fosfato, se ha demostrado que es útil la administración de cinacalcet . [11]