La osteomalacia oncogénica , también conocida como osteomalacia inducida por tumores u osteomalacia hipofosfatémica oncogénica , es un trastorno poco común que produce un aumento de la excreción renal de fosfato , hipofosfatemia y osteomalacia. Puede ser causada por un tumor mesenquimal fosfatúrico. Los síntomas suelen incluir fatiga aplastante, debilidad muscular grave y confusión mental debido a los bajos niveles circulantes de fosfato sérico.
Los pacientes adultos pueden presentar un empeoramiento de los síntomas musculoesqueléticos, debilidad muscular , [1] mialgia , dolor óseo y fatiga , que se acompañan de fracturas óseas recurrentes . Los niños presentan dificultad para caminar , retraso del crecimiento y deformidades del esqueleto (características del raquitismo ). [2] También puede haber un retraso significativo entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico, que las investigaciones reflejan que es de entre 2,5 y 28 años. [3] [1]
La osteomalacia inducida por tumor generalmente se conoce como un fenómeno paraneoplásico , sin embargo, los tumores suelen ser benignos y la sintomatología se debe a osteomalacia o raquitismo. [4] Un tumor benigno de tejido conectivo mesenquimal o mixto (generalmente tumor mesenquimal fosfatúrico [5] y hemangiopericitoma ) son los tumores asociados más comunes. [6] También se ha informado de la asociación con tumores malignos mesenquimales, como osteosarcoma y fibrosarcoma . [6] La localización del tumor puede resultar difícil y puede requerir una resonancia magnética de cuerpo entero . Algunos de los tumores expresan receptores de somatostatina y pueden localizarse mediante gammagrafía con octreótido .
Un tumor mesenquimal fosfatúrico es una neoplasia benigna extremadamente rara de tejido blando y hueso que produce de manera inapropiada el factor de crecimiento de fibroblastos 23. Este tumor puede causar osteomalacia inducida por tumor, un síndrome paraneoplásico , por la secreción de FGF23, que tiene actividad fosfatúrica (por inhibición de la reabsorción tubular renal de fosfato y la conversión renal de 25-hidroxivitamina D a 1,25-dihidroxivitamina D ). Los efectos paraneoplásicos pueden ser debilitantes y solo se revierten con el descubrimiento y la resección quirúrgica del tumor. [6]
El FGF23 ( factor de crecimiento de fibroblastos 23 ) y probablemente otras fosfatoninas inhiben el transporte de fosfato en el túbulo renal y reducen la producción de calcitriol por el riñón . La producción tumoral de FGF23, [7] la proteína 4 relacionada con frizzled secretada [8] y la fosfoglicoproteína extracelular de la matriz (MEPE) [9] se han identificado como posibles agentes causantes de la hipofosfatemia.
Los estudios bioquímicos revelan hipofosfatemia (bajo nivel de fosfato en sangre), fosfatasa alcalina elevada y niveles bajos de 1,25 dihidroxivitamina D en suero . Es posible que las pruebas de laboratorio de rutina no incluyan los niveles de fosfato sérico, lo que puede dar lugar a un retraso considerable en el diagnóstico. Incluso cuando se mide el nivel bajo de fosfato, a menudo se pasa por alto su importancia. La siguiente prueba más adecuada es la medición de los niveles de fosfato en orina. Si hay un nivel de fosfato en orina inapropiadamente alto (fosfaturia) en el contexto de un nivel bajo de fosfato sérico (hipofosfatemia), debe haber una gran sospecha de osteomalacia inducida por tumor. Se puede medir el FGF23 (ver a continuación) para confirmar el diagnóstico, pero esta prueba no está ampliamente disponible.
Una vez que se han identificado la hipofosfatemia y la fosfaturia, se debe comenzar la búsqueda del tumor causante, que puede ser pequeño y difícil de detectar. La tomografía por emisión de positrones (PET) con galio-68 DOTA-octreotato ( DOTA-TATE ) es la mejor manera de localizar estos tumores. [10] Si esta exploración no está disponible, otras opciones incluyen la SPECT/CT con octreotida de indio-111 (Octreoscan), la TC de cuerpo entero o la resonancia magnética.
Las características químicas del suero son idénticas en la osteomalacia inducida por tumores, el raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X (XHR) y el raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante (ADHR). Una historia familiar negativa puede ser útil para distinguir la osteomalacia inducida por tumores del XHR y el ADHR. Si es necesario, se pueden utilizar pruebas genéticas para PHEX (gen regulador de fosfato con homologías con la endopeptidasa en el cromosoma X) para diagnosticar de manera concluyente el XHR y las pruebas para el gen FGF23 identificarán a los pacientes con ADHR.
La resección del tumor es el tratamiento ideal y permite corregir la hipofosfatemia (y los niveles bajos de calcitriol) en cuestión de horas. La resolución de las anomalías esqueléticas puede llevar muchos meses.
Si no se puede localizar el tumor, se inicia el tratamiento con calcitriol (1-3 μg/día) y suplementación con fosfato (1-4 g/día en dosis divididas). Los tumores que expresan receptores de somatostatina pueden responder al tratamiento con octreótido. Si la hipofosfatemia persiste a pesar de la suplementación con calcitriol y fosfato, se ha demostrado que la administración de cinacalcet es útil. [11]